不良反应
主要为出血（胃肠道、颅内出血） 胃肠道反应:消化不良、胃肠道和腹部疼痛等，少见胃肠道出血，溃疡等 阿司匹林哮喘 过敏反应
常用抗血小板药---氯吡格雷
药理作用 1.抑制ADP受体，降低纤维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结 合，从而降低血小板聚集。 2. 抑制凝血酶诱导的血小板聚集。
3. 减少有功能的ADP受体的数量，引起CAMP水平升高，从而 抑制血小板聚集。
LMWHs（低分子量肝素） VKAs （维生素K抑制剂）
Alban. Eur J Clin Invest 2005
普通肝素和低分子肝素的抗凝机制
内源性凝血途径 外源性凝血途径
Ⅻa Ⅺa
肝素/低分子肝素
抗凝血酶Ⅲ
Ⅶa
组织因子
Ⅸa Ⅹa Ⅱa
纤维蛋白原 纤维蛋白
Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426
目 录
凝血途径
抗凝机制 抗凝药物介绍 抗血小板治疗与抗凝治疗的差异
抗凝药物分类
分类 传统抗 凝药物 药物名称 普通肝素 低分子肝素 华法林 磺达肝素钠 新型抗 凝药物 利伐沙班 阿哌沙班 达比加群 作用靶点 Ⅱa、Ⅹa Ⅱa、Ⅹa Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、 Ⅹa Ⅹa Ⅹa Ⅱa
抗凝药物的发展简史
直接Ⅹa因子抑制剂
2008 单个靶点，口服 2004 单个靶点，口服 2002 单个靶点，注射
间接Ⅹa因子抑制剂: 直接凝血酶抑制剂
1990s 直接凝血酶抑制剂: 单个靶点，口服和注射
1980s 低分子肝素LMWHs: 多个作用靶点，皮下注射 1940s 华法林VKAs: 多个作用靶点，口服 1930s 普通肝素: 多个作用靶点，注射
不良反应 出血（常见）、严重血小板减少（偶见）、中性粒细胞减少、 血栓性血小板减少性紫癜，胃肠道出血、恶心、食欲缺乏、 消化不良等
•
Ⅶa
组织因子
Ⅹa Ⅱa
纤维蛋白原 纤维蛋白
Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426
利伐沙班 — 直接Xa因子抑制剂
内源性凝血途径 外源性凝血途径
Ⅻa Ⅺa Ⅸa
利伐沙班 Rivaroxaban
Ⅶa
组织因子
Ⅹa Ⅱa
纤维蛋白原 纤维蛋白
Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426
凝血机制
BI 2018
目 录
凝血途径
抗凝机制 抗凝药物介绍 抗血小板治疗与抗凝治疗的差异
凝血过程
第一步 血管收缩 内皮细胞
第二步 血小板聚集 血小板
第三步 凝血因子参加 凝血因子
机体凝血途径
内源性凝血途径
Ⅻ Ⅻa
外源性凝血途径
Ⅺ Ⅺa Ⅲ Ⅸ (促凝血酶原) Ⅹ
Ca2+ Ⅷ
Ⅸa
Ⅶa
Ⅶ
Ⅹa
(促凝血酶，凝血活酶)
组织因子/ Ⅶa
维生素K拮抗剂
Ⅹ
Ⅸ
Ⅵ Ⅱa Ⅸa
间接Ⅹa因子抑制剂 : 磺达肝癸钠3
直接Ⅹa因子抑制剂 : 阿哌沙班5,6 利伐沙班7 依度沙班8
Ⅱ
Ⅴa Ⅹa AT
凝血酶
直接凝血酶抑制剂: 达比加群酯10
纤维蛋白原
AT= 抗凝血酶;
纤维蛋白
1. Adapted from Turpie AG. Eur Heart J 2008;29:155–65; 2. Ellis DJ et al. Circulation 2009; 120:1029–35; 3. Bousser MG et al. Lancet 2008;371:315–21; 4. NCT00580216; available at ; accessed Sept 09; 5. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806–17; 6. Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981–92; 7. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365: 883–91; 8. NCT00781391; available at ; accessed Sept 09; 9. NCT00742859; available at ; accessed Sept 09; 10. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; 11. Olsson SB et al. Lancet 2003;362:1691–8; 12. Albers GW et al. JAMA 2005;293:690–8; 13. Lip GY et al. Eur Heart J 2009;30:2897–907
从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝 作用。
目
录
凝血途径
抗凝机制 抗凝药物介绍 抗血小板治疗与抗凝治疗的差异
血栓的构成
高流速 低流速
纤维蛋白
红细胞
血小板
纤维蛋白
红细胞
血小板
白血栓“动脉血栓”
红血栓“静脉血栓”
心房血栓属于静脉血栓，是房颤患者发生卒中 的主要原因
目标INR值 •深静脉血栓DVT, 房颤: 2-3 •人造瓣膜: 3-3.5
华法林的治疗窗狭窄
20
治疗窗
15 脑卒中
比值比
10
颅内出血
5
1 0 1 2 3 4 5 6 7 8
国际标准化比值 (INR)
ACC/AHA/ESC guidelines: Fuster V et al. Circulation 2006;114:e257–354 & Eur Heart J 2006;27:1979–2030
血小板与凝血系统在血栓形成中的作用
凝血酶是血管损伤、凝血激活和血小板激活的纽带
ADP 胶原 TXA2 血小板 激活 血小板 聚集
凝血酶IIa
组织 因子 凝血 瀑布 凝血酶原II
纤维蛋白原
纤维蛋白
血栓
抗栓治疗 = 抗血小板治疗 + 抗凝治疗
常用抗血小板药---阿司匹林
抑制血小板的聚集：
1.抑制环氧酶合成，阻碍AA衍变为TXA2。 2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。 3.抑制内源性ADP、5-HT等释放。

口服后抗凝作用起始时间36-72h，半衰期为36-42h，抗凝的最 大效应时间为72~96h


经肝脏P450酶系代谢，大部分经肾脏排泄，蛋白结合率98-99%
华法林的使用需要监测INR
患者样本PT秒数 INR = 正常对照样本PT秒数
(
)
INR = International Normalised Ratio 国际标准化比值
抗凝的重要因素

血管内皮的抗凝作用
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ

纤维蛋白的吸附、血液的稀释及单核巨嗜细胞的吞噬作用
生理性抗凝物质 抗凝药物


血管内皮的抗凝作用

屏障作用：
防止凝血因子、血小板与内皮下的成分接触，从而避免凝血 系统和血小板的活化。
抗血小板聚集作用： 合成前列环素PGI2、一氧化氮NO，从而抑制血小板的聚集 ‫‏‬
纤维蛋白与凝血酶有高度的亲和力，在凝血过程中所形成的
凝血酶，85%-90%可被纤维蛋白吸附，这不仅有助于加速局部 凝血反应的进行，也可避免凝血酶向周围扩散。
进入循环的活化凝血因子可被血液稀释，并被血液中的抗凝
物质灭活并单核巨嗜细胞吞噬。
生理性抗凝物质-抗凝血酶Ⅲ
抗凝血酶Ⅲ（AntithrombinⅢ,ATⅢ） ATⅢ由肝细胞合成，为丝氨酸蛋白酶抑制 剂，作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子 Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa和Ⅻa，与活性中心的丝 氨酸残基以1:1形式结合为复合物，使其失活， 产生抗凝
‫‏‬
21
华法林并非临床的最佳选择
理想抗凝药物的特点
口服 疗效可预测 治疗窗宽 固定剂量 无需监测 与食物、药物相互作用小
‫‏‬ ‫‏‬ ‫‏‬ ‫‏‬ ‫‏‬ ‫‏‬
新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足…
新型抗凝药物的研发
内源性凝血途径 外源性凝血途径
Ⅻa Ⅺa Ⅸa
新型抗凝药物的研发 倾向于抑制凝血瀑布 中的单一凝血因子。 如Xa因子和IIa因子。

灭活凝血因子作用： ‫ ‏‬灭活Ⅱa、Ⅹa等多种活化的凝血因子 可

降解纤维蛋白作用： 组织型纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator ,t-PA）激活 ‫‏‬ 纤维蛋白溶解酶而降解已形成的纤维蛋白，保证血管的通畅。 ‫‏‬

纤维蛋白的吸附、血液的稀释及单核巨嗜细胞的吞噬作用
生理性抗凝物质-蛋白质C系统
主要包括蛋白质C，凝血酶调节蛋白，蛋白质S和蛋白质C 抑制物。
在凝血过程中，Ⅷa和Ⅴa是Ⅹa和凝血酶激活的限速因子, 当凝血酶与血管内皮细胞上的凝血酶调节蛋白结合后，可 以激活蛋白质C,而后者可以水解灭活Ⅷa和Ⅴa ，从而抑 制Ⅹ因子和凝血酶原激活。
抗凝药物在凝血瀑布中的作用靶点1
低分子肝素并非临床的最佳选择
华法林抗凝机制
维生素 K
Ⅶ IX 拮抗维生素 K 肝脏合成未活化 的凝血因子 Ⅹ Ⅱ
华法林
华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化， 达到抗凝的目的。
‫‏‬ ‫‏‬
华法林的药效及药动学特点

华法林是R型和S型的消旋体混合物，S型抗凝作用是R型的5倍 胃肠道吸收快，进食对吸收无影响，生物利用度达100%
达比加群 — 直接IIa因子抑制剂
内源性凝血途径 外源性凝血途径