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・医学继续教育・
抗组胺药物及其新药研究进展
闻雷雷 胡素娟 崔勇
【摘要】组胺与组胺受体结合后引发以组胺为主的炎性介质释放，导致变态反应性疾病的发生。Ｈ １ 受体拮抗剂是抗组胺药物之一，可阻断组胺与Ｈｌ受体结合，从而抑制组胺发挥其生物学效应。Ｈｌ受体拮 抗剂主要用于治疗由组胺释放诱发的变态反应性疾病。第一代抗组胺药作用时间短，有明显的镇静作用。 第二代抗组胺药药效与第一代相近或强于第一代，作用时间长，无明显的中枢镇静作用，但有心脏毒性，故 新药的研究成为热点。 【关键词】组胺；组胺Ｈ１拈抗剂；研究
重视。
组胺是一种结构简单的重要自体活性物质，在 体内由组氨酸脱羧基形成，主要以无活性的结合型 存在于肥大细胞和嗜碱粒细胞的颗粒中，组织损伤、
炎症、神经刺激、过敏反应可引起这些细胞脱颗粒，
组胺借助其亚型的受体，参与复杂的免疫调节 和急慢性过敏性炎症过程口］。通过Ｈ１受体，组胺增 加抗原提呈细胞的能力，促使组胺和其他介质从肥 大细胞和嗜碱粒细胞中释放出来，下调体液免疫功
２．２
Ｈ１受体拮抗剂的临床应用：Ｈ１受体拮抗剂用
于治疗和预防过敏性鼻炎、过敏性结膜炎及荨麻疹 等变态反应疾病。过敏性鼻炎患者应用Ｈ１受体拮 抗剂能缓解鼻痒、流涕和连续喷嚏等急性变应性症 状，鼻部给予Ｈ１受体拮抗剂比口服起效更快，但对 鼻塞症状的疗效不佳。抗组胺药物更多地应用于季 节性过敏性鼻炎，能有效缓解鼻充血，可作为轻症 患者的一线药物。治疗婴儿和儿童的过敏性鼻炎 时，应考虑变应性鼻炎的类型和剂型的可用性随］。 过敏性结膜炎患者应用Ｈ１受体拮抗剂可减轻 瘙痒、红斑、流泪、水肿等早期症状，眼科制剂起效 快，不仅改善眼部症状，也有部分报道改善鼻部症 状。荨麻疹患者应用Ｈ１受体拮抗剂能减轻瘙痒，减 少风团和红斑的大小、数量、持续时间Ｅ９］。
ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅ ａｇｃｎｔｓ．
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ；Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ
Ｈ１ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ
１９９０年以后，组胺受体亚型相继被克隆，人们 对组胺、组胺受体及抗组胺药物的认识较以前深人，
抗组胺药物在组胺引起的变态反应性疾病治疗领域 中正发挥着越来越重要的治疗作用。
３．１
依匹斯汀：依匹斯汀属于氯马斯汀类抗组胺
Ｈｌ受体拮抗剂的药代动力学与药效学：药代
动力学研究为Ｈ１受体拮抗剂吸收、代谢、消除的速 度和程度以及药物的相互作用提供了临床相关信 息。药效学研究为Ｈ１受体拮抗剂活性在发病初的 作用、分布范围、持续时间提供了临床相关信息。第 一代抗组胺药物口服易吸收，作用时问较短，每天 需服药２。４次，清除速率慢，其代谢产物没有活 性。第二代抗组胺药物药效与第一代相近或强于第 万方数据
能，上调Ｔｈｌ分化增殖，并使ＩＦＮ一＾ｙ产生增多，促进
导致组胺（游离型）释放，与组胺受体结合而产生生 物效应。组胺受体是七螺旋跨膜分子，通过Ｇ蛋白 耦联将细胞外信号传递至胞内第二信使转导系 统…。目前已发现，组胺Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４亚型的受 体，均为Ｇ蛋白耦联受体，最新发现的Ｈ５受体功 能不明，存在于细胞内，尚未定类。其中Ｈｌ受体多 分布于皮肤、黏膜、血管和平滑肌细胞，Ｈ２受体多
ｓｉｍｉｌａｒ
ｅｆｆｉｃａｃｙ，ｌｏｎｇｅｒ ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ
ｌｅｓｓ ｓｅｄａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｃａｒｄｉａｃ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｉｎ
ｎｅｗ
ｓｅｃｏｎｄ—ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓ，ｗｈｉｃｈ ｈａｓ ｗａｒｒａｎｔｅｄ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ
药物，抗过敏作用较强，除拮抗Ｈｌ受体外，还能抑 制白三烯ｃ４诱导的粒细胞趋化、拮抗血小板激活 因子和缓激肽以及抑制细胞释放多种炎症介质，因 而具有明显的抗变态反应作用Ｅ１１］。研究发现，依匹斯 汀联合卡介菌多糖核酸治疗慢性荨麻疹可以提高治 愈率，亦可提高远期疗效［１２３连续常规服用依匹斯汀 ＞８周比间歇性服用更能安全有效地改善慢性荨麻 疹的症状。依匹斯汀能有效缓解花粉过敏引起的早
２．５
Ｈ１受体拮抗剂的作用机制：传统上认为Ｈｌ
受体拮抗剂作用机制主要体现为阻断Ｈ１受体，竞 争性地与Ｈ１受体结合而阻断组胺与Ｈ１受体的结 合，从而抑制组胺发挥其生物学效应。有研究发现， 组胺受体存在非活化和活化状态，两者处于动态的 平衡中。在组胺存在的情况下，受体向活化状态转 化。在Ｈ１受体拮抗剂作用下改变了受体活化的状 态，使活化的受体向非活化状态转变，从而下调受 体的活性，即Ｈ１受体拮抗剂成为反向激动剂而不 是Ｈ１受体阻滞剂［３］。有研究表明，反向激动剂不仅 能抑制刺激诱导的Ｈ１受体基因表达的上调，也能 通过其反向对抗活动抑制基础组胺的信号，能有效 的缓解过敏症状ｆ６１。 在感觉神经元和小血管中，Ｈ１受体拮抗剂通 过与Ｈ１受体结合干扰组胺与Ｈ１受体的结合及其 活性而直接下调过敏性炎症反应。通过核因子（ＮＦ） 一ＫＢ，Ｈ１受体拮抗剂也降低抗原提呈细胞的抗原提 呈能力，减少促炎症反应因子和细胞黏附因子的表 达以及中性粒细胞和嗜酸粒细胞的趋化。在一个浓 度依赖性行为中，Ｈ１受体拮抗剂抑制肥大细胞的 活化和组胺的释放；虽然涉及的机制尚未被阐明，但 细胞内钙离子的累积下调似乎发挥了作用［７］。
ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓ
Ｕｐｄａｔｅ
ｏｎ
Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ，Ｆｉｒｓｔ
ＷＥＮ Ｌｅｉ—ｌｅｉ，ＨＵ Ｓｕ－ｊｕｏｎ，ＣＵｌ Ｙｏｎｇ．Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ可Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ａ ｎｈｕｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈ咖ｉ ２３００３２，Ｃｈｉｎａ
１
分布于心脏、血管、胃黏膜上皮细胞，Ｈ３受体主要 表达于脑部各区域，在周围神经末梢和一些非神经
细胞上也有表达，主要通过抑制多种神经介质的分
组胺、组胺受体及其生物学作用
泌参与调节神经系统功能。Ｈ４受体在肥大细胞、嗜 酸粒细胞、单核细胞、自然杀伤细胞、树突细胞、Ｔｈ２ 细胞中均有表达【２］，其病理生理学作用正逐步引起
作者单位：２３００３２合肥，安徽医科大学皮肤病研究所、安徽医科 大学第一附属医院皮肤性病科 通信作者：崔勇，Ｅｍａｉｌ：ｗｕｈｕｃｕｉｙｏｎｇ＠ｖｉｐ．１６３．ｃｏｒｎ
万方数据
国医座丛’陛痘堂苤圭２Ｑ１３生！旦筮塑鲞筮！翅！堕』坠！墅！！！！ｙ！！！盟！！：』！！！！盟２Ｑ １３：ｙ！！：３１，盟Ｑ：！
２．３
Ｈ１受体拮抗剂的不良反应：研究发现，Ｈ１受
体拮抗剂诱导血管平滑肌细胞空泡化，可能致心血 管毒性作用，Ｈ１受体拈抗剂诱导星形胶质细胞的酸 性空泡形成也可能导致中枢毒性作用，且星形胶质 细胞空泡效应与Ｈ１受体拮抗剂呈剂量依赖性”叭。
３新药研究进展
虽然现有的第二代Ｈｌ受体拮抗剂相对第一代 的不良反应较小，但仍有心脏毒性作用和轻度的困 倦、乏力等不良反应，某种程度限制了其推广应用， 故新药的研究开发仍是需要关注的。
２．４
Ｈ１受体拮抗剂分类：第一代Ｈｌ受体拮抗剂
也称镇静抗组胺药物，具有脂溶性，易透过血脑屏 障，与位于中枢神经系统中组胺能神经元突触后膜 的Ｈ１受体相结合［４］，代表性药物为马来酸氯苯那 敏、苯海拉明、酮替芬等。第二代Ｈ１受体拮抗剂也 称非镇静抗组胺药物，非脂溶性，不易透过血脑屏 障，中枢镇静作用较第一代明显减弱，代表性药物 有氯雷他定、咪唑斯汀和西替利嗪等。用正电子发 射断层扫描术（ＰＥＴ）检测Ｈ１受体拮抗剂进人人血 脑屏障的程度，其检测结果反映中枢镇静作用与中 枢神经系统的Ｈｌ受体占用率直接相关［５］。
作用于过敏反应发生的不同环节进而抑制炎症反 应。给予常年性变应性鼻炎患者１０ ｍｇ／ｄ卢帕他定
［６］
Ｍｉｚｕｇｕｃｈｉ Ｈ，Ｏｎｏ Ｓ，Ｈａｔｔｏｒｉ
ｏｆ ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓ ａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ＨＩ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ
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ｏｆ ａｃｔｉｏｎ
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ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓ ｓｈｏｗ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＣＵＩ Ｙｏｎｇ，Ｅｍａｉｔ：ｗｕｈｕｃｕｉｙｏｎｇ＠ｖｉｐ．１６３．ｃｏｒｎ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｔｏ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｃａｎ ｉｎｄｕｃｅ ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｐｒｅｄｏｍｉｎａｔｅｄ ｂｙ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｈ １一ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．ａｓ ａ ｋｉｎｄ ｏｆ ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅ，ｃａｎ ｉｎｈｉｂｉｔ ｔｈｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｂｙ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｉｔｓ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ Ｈ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ａｎｄ ａｒｅ ｍａｉｎｌｙ ｕｓｅｄ ｔｏ ｔｒｅａｔ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｗｈｉｃｈ ａｒｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ．Ｆｉｒｓｔ—ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓ ｈａｖｅ Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ
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