6甾体皂苷类单体化合物-9714
7自由基清除剂及钙拮抗药
• 军事医学科学院放射与辐射医 学研究所五百平教授的课题组， 首次发现γ中药来源的甾体皂苷 类单体化合物-9714具有显著的 抗痴呆活性[10]。主要药效学研 究证实，口服9714可显著改善 多种拟痴呆动物的学习记忆功 能，并观察到其对模型动物的 腩源性神经生长因子、细胞间 黏附分子、血管细胞黏附分子、 脑组织超氧化物歧化酶活性及 丙二醛含量均有显著的调节作 用。9714改善学习记忆功能一 方面是通过上调胆碱能N及M受 体，另一方面是通过扩张血管、 抑制血栓形成和改善脑缺血损 伤来实现的。
生长抑素释放因子等多种
神经递质在脑内浓度减小，
特别是乙酰胆碱的减少，
从而导致一系列认知和记
忆等功能障碍[2]。
1胆碱能抑制剂（CHEI）
2胆碱能受体激动剂
• 老年痴呆症患者脑内乙酰胆碱 显著减少，CHEI可减少乙酰胆
•
碱的降解，是目前最为成功的
胆碱能增强剂，对学习、记忆
和认知功能的改善作用确切。
• 研究发现，乙酰胆碱在脑内受2
种胆碱酯酶所破坏，即乙酰胆 碱酯酶(AchE)和丁酰胆碱酯酶
(BuchE)，目前临床应用的大部分 CHEI都是AchE抑制剂[1]。
• Mesulam等[3]研究发现，尽管 • 脑内AchE较BuchE浓度高许多， 但BuchE较AchE更有活性，因 此建议开发选择BuchE抑制剂。
• 此类常用药物有他克林、奈哌 齐、加兰他敏、利斯的明、美
病理学机制
• 病理生理学研究发现，老 • 治疗和正在研发的抗老年
年痴呆症患者大脑的新皮
痴呆症药物主要有胆碱酯
质、海马区、基底核和蓝 斑核等部位的神经元大量
酶抑制剂(CHEI)、Ml受体 激动药、防止β-淀粉蛋白
丢失，同时伴有5-羟色胺 (5-HD）、去甲肾上腺素、
(βA4)沉积药、抑制β-1-分 泌酶药、自由基清除药等。
• 另外，βAPP还能被β-分泌酶分解为 β-分泌物ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ剩下的99个C端残基进 一步水解成γ-分泌物并释放出βA4 碎片[5]。βA4斑点对周围神经产生 很强的毒理性作用，正是βA4毒性 导致神经元营养不良、胶质细胞和 星细胞活化直至神经元死亡，所以 抑制β、γ-分泌酶和激活α-分泌酶 以减少βA4的分泌量或寻找一种能 溶解βA4沉淀的抗体是目前消除淀 粉状蛋白斑点的合理路线。
AD脑内兴奋性氨基酸和肽类递质与痴呆显 著相关，以r-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸(Glu) 和生长抑素(SS)最为显著。AD患者脑内GABA 浓度显著减低，大脑皮层GABA受体 明显减少，是AD患者智能减退的原因之一
【11】
参考文献
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• 老年痴呆症主要分为两类。一 类为原发性脑萎缩即老年性痴 呆，又称阿尔茨海默症(AD)， 另一类为继发性的腩血管性痴 呆(VD)，多由动脉硬化．高血 压病合并脑梗塞或出血出现痴 呆的一系列症状 。
• 阿尔茨海默病(Alzheimer's disease， AD)，是老年人最常 见的一种慢性大脑退行性变性 疾病。1907年首先由德国神经 病理学家Alosis Alzheimer描 述。临床表现为不同程度的记 忆力丧失。语言困难，定向力 障碍，认知力降低，人格及行 为和情感活动异常，进行性智 力障碍，完全呆傻，最后全身 衰竭。并发感染而亡。目前， 防治老年痴呆已成为普遍关注 的社会问题和世界医药重大的 科研课题,其致病机理更是在世 界范围内掀起了研究热潮。
老年痴呆症的病 理学机制及其研
究进展
背景及目的
• 随着人口老龄化发展．老年痴 呆患者的数量也随之攀升。老 年痴呆已成为继心血管疾病、 恶性肿瘤和中风之后威胁老年 人生命的第四大疾病。目前， 全世界约有5000多万老人患有 不同程度的老年痴呆，预计到 2050年，全世界痴呆患者人数 将超过1亿，其中发达国家将高 达6800万[1] 。
• 自由基生成过多被视为引起退 行性病变和细胞死亡的关键因 素，而胞内钙超载是各型细胞 凋亡或坏死的最后通路。因此， 自由基清除剂及钙拮抗药均将 有利于神经保护和抗衰老。
• 常用药剂很多，如褪黑激素， 司米吉兰，尼莫地平，丹酚酸 类化合物，芹菜甲素及其衍生 物等。
脑部多发性小梗死是老年性痴呆的主要原 因之一。因此改善微循环、抑制血小板聚 集、防止血栓形成，成为抗老年痴呆药物 的研究方向之一。
• 其常见药物有铜锌螯合剂，γ-分泌 酶抑制剂，疫苗。
4 N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗药
• 谷氨酸是中枢神经系统中一种重要 的兴奋性神经递质，大量的神经药 理学研究发现，某些疾病、环境因 素、氧化损伤等均可引起谷氨酸在 脑内过量释放，作用于N-甲基-D天冬氨酸受体(NMDA)使之过度兴奋， 致神经细胞内钙过量和代谢失常， 从而使神经组织破坏乃致死亡[6]。 因此，寻找拮抗NMDA的药物将有利 于保护脑神经和治疗AD。
3抗β-淀粉蛋白沉积药
• 病理学研究发现，老年痴呆症患者 脑神经元内、外发现许多斑点，经 化学分析其为βA4淀粉状蛋白，是 淀粉状蛋白(βAPP)及前体类似物经 蛋白酶分解后的产物，由39个-42 氨基酸残基组成。βAPP被α-分泌酶 切割为可溶性α分泌物和83个C端残 基，后者进一步被γ-分泌酶切割成 γ-分泌物和P3肽链碎片。
• 常用药物有美金刚、黄皮酰胺。
5神经细胞生长因子增强剂 例如来普利宁钾品[7]（能刺激轴突生长， 丰富神经营养合成，改善记忆能力）； 乙酰L-肉碱[8]（动物实验 表明，它在神经退行性及衰老模型中可 保护中枢及周嗣神经突触，提高神经生 长因子水平，改善老年大鼠的认知缺陷； 4-乙酰-1-哌嗪氟苯甲酰胺[9] (FK96） 等
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曲磷脂、伊斯的明、石杉碱等。
胆碱受体分为M受体和N受体，M 受体又分为M1、M2和M3等亚型， Ml受体主要分布于额叶皮层和 海马，M2和M3受体主要分布于 外周。由于M1活化对学习和记 忆非常重要，刺激不足会导致 认知能力减退，故开发选择性 M1受体激动药将有利于改善患 者症状[4]。
此类常用药有咕诺美林、米拉 美林、利诺吡啶等。