2020晚期肺肉瘤样癌患者对特瑞普利单抗呈现持续缓解
的案例
肺肉瘤样癌(Pulmonarysarcomatoid carcinoma, PSC)是一种罕见的肿瘤，占非小细胞肺癌(non-smallcell lung carcinoma, NSCLC)的不到1％，这类肿瘤多为低分化特征，对常规化疗不敏感，具有较强的侵略性和频繁耐药性，超过70%的患者初次就诊已是晚期，其总生存期不足半年，整体预后较其他非小细胞肺癌差，即使在较早期，其总体预后也较差，因此，寻找新的治疗策略至关重要。

MET 14外显子跳跃突变是PSC肿瘤细胞中常见且重要的分子特征；此外，与非小细胞肺癌其他类型相比，PSC显示有更高水平的肿瘤突变负荷（TMB，20% versus 14%, p = 0.056），PD-L1高表达也见于超过一半以上的PSC中。

而既往多项研究显示高TMB 或PD-L1高表达与免疫治疗疗效可能呈正相关。

今日和大家分享一例PSC患者，在使用PD-1抑制剂特瑞普利单抗治疗后，获得PR，随后加入局部放疗，持续缓解的案例，这也给此类患者带来了新的希望。

案例介绍
一般情况
男性，79岁，于2019年4月因右侧牙龈肿物、右侧胸壁肿物、头晕1个月入院。

影像学检查
胸部增强CT示右肺上叶巨大占位性病变累及胸壁，伴肋骨骨质吸收改变。

病理检查及诊断
牙龈肿块活检组织病理染色结果显示:CK(+)、Vimentin(+)、
CK7(−)、CK8/18(+)、TTF1(弱+)、NapsinA(−)、CK20(−)、绒毛蛋白(−)、SMA(+/−)、Desmin(−)、S-100(−)、Calponin(−)、HMB45(−)、Melan-A(−)、Ki67(40%)。

病理诊断考虑为肉瘤样癌。

CT引导下右肺占位穿刺活检组织病理染色显示：CK(+)、CK7(−)、CK8/18(+)、CK5/6(−)、P63(−)、P40(−)、SMA(−)、S- 100(−)、Desmin(−)、Calretinin(−)、Ki67(50%)(图1)，病理示（右肺）肉瘤样癌。

NGS综合基因组分析
肺穿刺组织中发现KRAS G12C突变(等位基因频率47.7%)。

免疫组化结果显示PD-L1过表达(≥50%)。

治疗经过及疗效评估
给予患者抗血管生成药物安罗替尼(12mg，每日1次，连续14天，随后休息7天)，期间出现顽固性高血压。

一个周期后，胸部CT
扫描显示疾病进展（PD）。

随后方案更换，进行免疫治疗，给予PD-1抗体特瑞普利单抗(240 mg，Q3W)，期间出现轻微皮疹，在局部药物对症处理后改善，并维持免疫治疗方案。

特瑞普利单抗治疗5个周期后，右侧牙龈肿胀消失，胸壁肿块明显缩小，CT复查，反应评价为部分反应(PR)。

2019年12月，免疫治疗8个周期后，发现右侧颌下淋巴结肿大，右肺病灶增大，病情进展。

加入安罗替尼减量使用（8mg，每日1次，连续治疗14天，休息7天），期间血压控制尚可，随后右上颌下淋巴结明显缩小。

综合治疗3个周期后，患者出现右上肢麻木。

完善CT示右肺病灶较前明显增大，右侧临近多发肋骨骨质破坏，疾病进展。

经与患者及家属充分沟通后，方案调整为特瑞普利单抗联合胸椎放疗(每次300 Gy，共16次，共4800 Gy)，期间右臂疼痛明显减轻，3个周期联合治疗后CT扫描显示胸壁肿块缩小。

联合治疗期间患者整体情况较好，无明显副作用。

放疗后维持特瑞普利单抗单药治疗，患者至今状态良好。

治疗期间CT扫描变化见。

讨论
PSC患者手术切除后易复发，对传统化疗反应也不佳，这导致了较差的预后。

近年的研究发现，PSC具有高TMB，高PD-L1表达的特点，这为PSC患者带来了新的希望，提示免疫检查点抑制剂可能是PSCs潜在的治疗选择。

既往有报道显示肉瘤样肺癌对
nivolumab、pembrolizumab的高敏感性。

目前也正在进行一些PSC免疫治疗的前瞻性临床试验(NCT02834013、NCT03022500、NCT04224337)。

免疫与放疗的结合运用是目前的研究热点，既往研究报道放疗可提高PD-L1表达，对KEYNOTE-001的二次分析显示，在进行过pembrolizumab之前曾接受过颅外放射治疗的患者，其PFS和OS明显长于未接受过放射治疗的患者。

放疗结束时，PD-L1的表达升高可能持续7天。

因此，如果在这段时间内使用免疫检查点抑制剂，功效可能会提高。

根据PACIFIC研究中的亚组分析，与放疗后durvalumab> 2 wk 相比，在放疗2 wk内启动durvalumab时观察到更好的PFS。

先前的研究还表明，高剂量的消融治疗非常有效，但是，高剂量放疗会导致淋巴细胞减少，从而降低免疫疗法的有效性。

目前，研究人员倾向于认为较低的剂量足以达到增敏效果。

众所周知，PSC是一种对放射疗法不敏感的肿瘤，该患者在接受300 Gy的剂量放疗，与特瑞普利单抗联合治疗后，CT对照显示肿瘤明显缩小。

因此，肿瘤的清除可能是由于免疫疗法或放射疗法和免疫疗法的结合。

未来在PSCs免疫联合放疗治疗的患者中，合理的放疗剂量也是值得探索的方向之一。

特瑞普利单抗属于PD-1抑制剂，目前已被批准用于转移性黑色素瘤患者，是我国首个国产原研PD-1单抗，美国食品和药物管理局（FDA）也已授予其治疗鼻咽癌的突破性疗法认定(BTD）。

据我
们所知，该案例是第一例PD-L1过表达PSC患者对特瑞普利单抗反应并显示出显著疗效的病例，在进展后，患者还能从特瑞普利单抗联合局部放疗中获益，为PSC患者提供了一种很有前途的选择。