同步放化疗在局部晚期鼻咽癌中的应用Application of synchronic chemotherapy and radiotherapy in treatment of local advanced nasopharyngeal carcinoma杜 镭 综述 马 林 审校解放军总医院 放疗科，北京 100853摘要：鼻咽癌放疗加化疗的综合治疗被公认为最有效的治疗方法，是恶性肿瘤保守治疗的成功典范。
由于化疗药物的革新及化疗方案的完善，加之靶向治疗成熟应用于临床，使得肿瘤内科治疗向着高疗效、低毒性方向发展。
鼻咽癌放疗与化疗时机的选择成为目前研究的焦点。
关键词：鼻咽肿瘤；放射疗法；综合疗法中图分类号：R 817.51 文献标识码：A 文章编号：1005-1139(2010)08-0829-03鼻咽癌是预后较好的恶性肿瘤之一，临床分期决定其预后。
但遗憾的是，70%患者在诊断时已是局部晚期。
因此，早期诊断和治疗是治疗成功的关键。
鼻咽癌对放射线高度敏感，在保护周围正常器官的同时达到放疗根治剂量已不是难题。
目前，针对肿瘤原发灶及转移性淋巴结给予≥70Gy、高危淋巴引流区≥60Gy、预防照射区≥50Gy的照射剂量已得到公认，对于靶区的命名及勾画范围《肿瘤放射治疗学》（第四版）也做了详细规范。
对于局部晚期鼻咽癌的治疗，最大的挑战是如何防止远处转移。
化疗通过减少肿瘤原发体积，杀灭微小病灶，增加放疗敏感性，可以降低远处转移的发生从而提高总生存率。
鼻咽癌的放化疗研究具有明显的地域性，多数集中在中国东南沿海地区、东南亚等鼻咽癌高发地区，少数为美国及欧洲非高发地区的回顾性研究。
本文对含有同步放化疗的临床研究进行综述。
1 同步放化疗的Meta分析针对鼻咽癌同步放化疗最早的Meta分析发表于2002年，Huncharek等[1]将6个随机研究1 523例患者作为研究对象，证实加入化疗可将4年无病生存率(DFS)提高了34%，总生存率(OS)提高21%。
2006年由MAC-NPC发起的荟萃分析最先采用个体化治疗模式评价化疗疗效，证实化疗提高5年生存获益6%，将无进展生存率提高10%，对2002年的结果进行了有力的补充[2]。
杨安奎等[3]针对国内鼻咽癌也进行了荟萃分析，同步放化疗组和单纯放疗组5年OS 分别为51.91%和41.09%，而远处转移率分别为26.19%和38.71%，再次证实了同步放化疗的优势。
Langendijk等[4]将10个随机研究的2 450例患者分为诱导化疗组，同步放化疗组和辅助化疗组，分别比较其生存获益，发现同步放化疗疗效最为明显，可将患者5年OS提高20%。
2 同步放化疗和单纯放疗在比较同步放化疗与单纯放疗的临床研究中，Chan 等[5]进行的PWHQEH-94临床研究较为重要，350例II-IV 期鼻咽癌患者参加此项研究，随机分成同步放化疗组(顺铂40mg/m/周)和单纯放疗组，尽管5年OS在同步放化疗组提高了11%，DFS也提高6%，但无统计学差异。
进一步进行亚组分析后，发现同步放化疗对于T3-4期患者效果明显，而T1-2期患者却没有从中获益。
Lee等[6]早期进行的NPC-9901研究与PWHQEH-94相类似，3年OS两组相同，DFS 同步放化疗组略好于单纯放疗组(72% vs 62%)，但不良反应发生率明显高于单纯放疗组。
在Lin等[7]的研究中，同步化疗方案改为顺铂(20mg/m2)加5-Fu(400mg/m2，96h入泵)，5年OS同步放化疗组较单纯放疗组提高了19%，无肿瘤进展生存率(PFS)提高18%。
而黏膜炎及白细胞降低的发生率并未显著增加。
以上化疗方案中均含有顺铂，而其他铂类药物是否具有与顺铂相同的治疗效果？Zhang等[8]将奥沙利铂列入治疗鼻咽癌化疗方案中，115例患者接受单纯放疗或是加入奥沙利铂的同步放化疗，2年OS分别为77%和收稿日期：2009-09-24 修回日期：2009-10-20基金项目：螺旋断层调强放疗的临床应用研究(Tomotherapy公司，2007.8-2010.7)作者简介：杜镭，男，硕士，医师。
研究方向：鼻咽癌精确放疗。
Email: coolbile_1999@·830·J Chinese PLA Postgrad Med Sch2010 Aug，31（8）军医进修学院学报100%(P=0.01)，远期效果令人期待。
Chitapanarux等[9]进行的研究证实了单药顺铂或单药卡铂的同步放化疗疗效相当，但顺铂引起较为严重的肾脏毒性、白细胞减少和贫血，而卡铂则对血小板影响较大。
3 诱导化疗+同步放化疗和单纯放疗诱导化疗可显著降低局部复发率和远处转移率，但由于诱导化疗延迟了放疗的进行，且无放疗增敏作用，抗拒放疗的肿瘤细胞仍然没有得到有效的抑制，不能提高总生存率。
所以后期的研究利用诱导化疗的优势，继续沿用同步放化疗的模式，并将多西他赛和吉西他滨等新药引入化疗方案中，取得了较好的效果。
Airoldi等[10]证实了诱导化疗(顺铂100mg/m2加表柔比星90mg/m2)后行同步放化疗(顺铂100mg/m2)对于非高发地区鼻咽癌患者取得良好效果。
Ferrari等[11]所进行的Ⅱ临床研究中发现，接受3周期PF诱导化疗后行单药顺铂同步放化疗，肿瘤局控率(LC)及OS明显提高。
EORTC 24971/TAX 323Ⅲ期临床研究中[12]，评估了以多西他赛为基础的TCF化疗方案在无法手术局部晚期头颈部肿瘤(包括鼻咽癌)的疗效。
与PF标准方案相比较，TCF方案显著提高了中位生存期，并延长了疾病进展时间。
由于多西他赛对于初次接受化疗的患者疗效明显，陆续有临床研究将其纳入诱导化疗方案中。
Hui等[13]比较了局部晚期鼻咽癌患者加或不加诱导化疗(多西他赛75mg/m2+顺铂75mg/m2)，对同步放化疗(顺铂每周40mg/m2)的影响，试验组中的3年PFS及OS均高于对照组，而在不良反应方面，试验组除诱导化疗后出现较高比例的白细胞下降外，同步放化疗时两组无差异。
Yau等[14]较早将吉西他滨作为鼻咽癌诱导化疗方案中，37例Ⅳ期(包括部分Ⅳb)患者均接受顺铂80mg/(m2·d1)加吉西他滨 1 250mg/(m2·d1,8) 3周期诱导化疗，之后继续给予单药顺铂100mg/(m2·d1)同步放化疗，3年DFS和OS分别为63%和76%，说明吉西他滨用于晚期鼻咽癌的治疗是可行且有效的。
4 同步放化疗+辅助化疗和单纯放疗1998年，由Al-Sarraf等[15]进行的IG 0099研究首先比较了同步放化疗后追加辅助化疗和单纯放疗的疗效，化疗组接受3周期的同步放化疗(顺铂120mg/m2)，然后再追加3周期PF方案的辅助化疗。
5年的DFS分别为58%和29%，OS分别为67%和37%。
遗憾的是此研究同步放化疗组治疗顺应性较低，仅有55%患者完成治疗。
类似研究包括NPC-9902[16]和SQNP01[17]，也得到了相同结论；但不良反应发生仍然不能忽略。
陈勇等[18]针对国内高发地区也进行了相关研究，将316例经治过的晚期鼻咽癌患者随机分成单纯放疗组和放化疗组，同步化疗给予顺铂单药40mg/(m2·d1,22,43)每周方案，辅助化疗也选择PF方案×3周期，证实放化疗组在2年LC、LFS、及OS均好于单纯放疗组。
NCCN 2008年鼻咽癌治疗规范，将放疗同步顺铂100mg/(m2·d1,22,43)后继续给予顺铂加5-Fu(顺铂80mg/(m2·d1)，5-Fu 1 000mg/m2，4周方案×3周期)的辅助化疗作为局部晚期的鼻咽癌(T1-2a，N1-3； T2b-4，任何N)的推荐治疗方案。
5 放疗同步分子靶向治疗随着分子生物学的发展及检测手段的不断进步，研究者发现鼻咽癌患者若干肿瘤相关基因表达或过表达，包括表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子(VEGF)、c-KIT和HER2等等，而阻断这些基因信号转导的小分子化合物及单克隆抗体也逐渐成熟利用于临床。
这类药物包括西妥昔单抗(C-225)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、吉非替尼(Gefitinib)、索拉非尼(Sorafenib)等等。
但这些药物是否能成为鼻咽癌治疗的新手段尚无循证医学证据。
Bonner等[19]进行的多中心随机分组研究发现，放疗同步联合C-225较单纯放疗，可将除鼻咽癌以外的头颈部肿瘤患者3年OS提高10%(55% vs 45%)。
Chan等[20]所进行的Ⅱ期临床研究应用C-225加卡铂治疗顺铂化疗失败的复发及转移鼻咽癌患者，肿瘤PR率达11.7%，SD率48.3%。
由中山医科大学肿瘤医院发起的顺铂加C-225同步调强放疗治疗局部晚期鼻咽癌的Ⅱ期临床以及医科院肿瘤医院牵头进行的尼妥珠单抗联合放疗治疗EGFR阳性的局部晚期鼻咽癌患者的Ⅱ期临床也在进行当中，长期疗效令人期待。
而对于吉非替尼和索拉非尼等小分子化合物的研究主要集中在转移及复发的鼻咽癌患者，也不同程度地取得了一定的疗效。
6 小结尽管鼻咽癌对放疗高度敏感，早期鼻咽癌单纯放疗即可达到理想的疗效；然而对于局部晚期鼻咽癌，肿瘤侵袭性强，血液系统或淋巴系统中可能存在微病灶，仅通过放疗控制局部往往不能将潜伏的微小病灶彻底清除，最终导致治疗失败。
通过放疗与化疗的结合，在有效控制原发病灶的基础上，对全身微病灶进行彻底清扫，有助于抑制肿瘤复发及远处转移，从而提高疗效。
早在上世纪90年代，已经有证据证实同步放化疗较单纯放疗显著提高肿瘤局控率及总生存率，开创了鼻咽癌治疗的新纪元。
围绕放疗与化疗的联合方式，许多临床研究相继展开，但除了同步放化疗外，无论是单纯诱导化疗或是单纯辅助化疗，均不能提高总生存率。
目前，在同步放化疗逐渐被认可的基础上，靶向治疗能否取代化疗，还是否需要以及何种情况下需要诱导或是辅助化疗成为新的研究焦点；除此之外，化疗方案的优化、化疗时机的把握都是迫切需要解决的问题。
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