O H 3C OH H 3C H 3C O CH 3 O O O OH CH 3 OH CH 3 O HO O OCH 3 CH 3 OH CH 3 OH CH 3 N CH 3 CH 3 H 3C OH H O H OH N(CH 3)2 OH OH CONH 2 O
五、完成下列反应（10 分） 1．
沈阳药科大学 2002 年药学理科基地《药物化学》试题
一、写出下列药物的化学结构（10 分） 1. 地西泮 2. 3. 盐酸氟西汀 4. 5. 沙丁胺醇 6. 7. 克拉维酸 8. 9. 醋酸地塞米松 10. 卡马西平 盐酸哌替啶 卡托普利 环磷酰胺 阿昔洛韦
二、根据药物的化学结构判断下列药物的作用（10 分） 例：
N
13.
Cl N 2HCl O N O OH
14.
OMe CH3 MeO MeO N OMe NC * CH3 CH3 ， HCl
15.
H3C H3C S N O
H 3C CH 3 O HO HO OH N H CH 3
16.
H N H N CH3
CH 3
, HCl
H N O CH 3
NO2
N CH 3
CH3
4．
Cl NH 2 Cl O S, I 2 170℃ OH Cl NaOH, + Cu 150℃ , pH5~6 CH 3 N CH 3 HCl Cl Fe 200℃ Cl S . HCl N N CH 3 CH 3 N H
答案：完成下列药物设计（30 分） 1． 依与尿嘧啶的代谢过程设计出 3 个代谢拮抗物氟尿嘧啶
38.
38.
NH 2 N
N HO O Cl N
H 3C
O
39.
CH 3 O HO O O OH OH O N OH CH 3 CH 3
40
O O CH 3
H H O H
答案：根据药物的化学结构判断下列药物的作用 1. 抗精神病药物 2. 催眠镇静药物 3. 抗癫痫药物 4. 抗精神病药物 5. 催眠镇静药物 6. 抗抑郁药物 7. 镇痛药物 8. 抗胆碱药物 9. 肌肉松弛药物. 10. 平喘药物 11．H1-受体拮抗剂 12. H1-受体拮抗剂 13. H1-受体拮抗剂（无镇静作用） 14.钙离子拮抗剂 15. H2-受体拮抗剂 16.局部麻醉药物 17. β-受体拮抗剂 18. β-受体拮抗剂 19. 质子泵抑制剂 20. 钙离子拮抗剂 21 磺胺类抗菌药物 22. 抗心律不药物 23．Β-内酰胺类抗生素（青霉素） 24. ACE 抑制剂 25. ACE 抑制剂 26. 血管紧张素受体拮抗剂 27. 喹诺酮类抗菌药物 28. 强心药物 29．羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂 30．降血脂药物 31．COX2 抑制剂 32．烷化剂（抗肿瘤） 33．抗代谢（抗肿瘤） 34. 耐酸、耐酶青霉素 35. Β-内酰胺酶抑制剂 36. 喹诺酮类抗菌药物 37. 抗真菌药物 38. 抗病毒药物 39. 抗雌激素药物 40. 蛋白同化激素
O CH3I O H3C O O Mg OH H2SO4 H2O HO CH3
Al(OCH(CH3)2)3
2．
H OH N OH H 2O, Acetone O O P N NH Cl Cl H 2O · POCl3, Py ridine H 2NCH 2CH 2CH 2OH
3．
CH3COCl H3C A lCl3 CH3 O H 1.NaOH 2.HCl H3C CH3 1.AgNO3,OH 2.H ClCH2COOC2H5 CH3CH2ONa
HN
33．
O O O N N O F
34
Cl O F N O N H CH O
3
H H N
S
CH 3 CH 3
H COOH O OH
35.
H O O S O N O OH N N N
36.
F H 3C HN N H 3C O O
N
37.
N CH 3 N N O N N N O O O H Cl N
五、简单回答下列问题（20 分） 1．喹诺酮类抗菌药的结构与活性的关系（10 分） 2．简述对青霉素的结构改造（10 分）
答案：简单回答下列问题（20 分） 1．喹诺酮类抗菌药的结构与活性的关系（10 分） 根据大量的有关资料研究，将喹诺酮类药物的结构与构效关系归纳如下： (1) 吡啶酮酸的 A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中 3 位 COOH 和 4 位 C=O 与 DAN 螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。 (2) B 环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环 (X=N,Y=CH)等。 (3) N-1 位若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中， 以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。 N-1 位若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1(或 2)-甲基环丙基中， 其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。 N-1 可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中 2， 4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。 (4) 2 位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于 2 位取代基的空间位阻作用干扰 喹诺酮类药物与受体的结合时，对 1 位和 3 位取代基立体构象的要求所致。 (5) 3 位的羧基和 4 位酮基为该类药物与 DNA 螺旋霉结合产生药效比不可缺少的部分，3 位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及 4 位酮羰基被硫酮基、 亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。 (6) 5 位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。5 位取代基 的存在，从空间张力的角度可干扰 4 位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰越 作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，凡向其母核共轭π键提供电 子的取代基均使 4 位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结 合理，使其抗菌活性增加，因此 5 位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。 (7) 6 位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为 F>Cl>CN≥NH2≥H，6 位引入氟原子较 6 位为 H 的类似物的抗菌活性大 30 倍，这归因于 6 位氟代化物是药物与细菌 DNA 螺旋酶 的亲和力增加 2~17 倍，对细菌细胞壁的穿透性增加 1~70 倍。 (8) 7 位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌 活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌 DNA 螺旋酶的结 合能力。但也增加对 GABA 受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。 (9) 8 位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或 与 1 位以氧烷基成环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代， 光毒性减少。若 1 位与 8 位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。 2．简述对青霉素的结构改造（10 分） 1 耐酸青霉素； 青霉素 V 的侧链结构中，引入电负性的氧原子，从而阻止了侧链羰基电子向- 内酰胺环的 转移，增加了对酸的稳定性。青霉素 V 在酸性溶液中，比青霉素 G 稳定，不易被胃酸破坏
三、填空（20 分） 1．奥沙西泮是-----------的代谢产物。 2. 盐酸氯胺酮的分子中含有手性碳，其----------的止痛和安眠作用是---------的 3 倍和 1.5 倍 3． 局麻药物盐酸普鲁卡因是对天然产物----可卡因---结构改造得到优秀麻醉药 物。 4． 在盐酸普鲁卡因分子酯键附近引入------------------------可使局麻作用时间增 加。 5． 盐酸利多卡因口服是主要用于------心律不齐-------------的治疗。 6． 从药物设计的角度看海洛因是吗啡的----前体药物----------。这归于海洛因的
23．
H
H N O
N O N O CH2CH3
24.
S N CH3 CH3 COOH
H N H 3C O O O N OH O
HN O
O
,.H2O
25.
26.
CH 3 N O O N N OH N N CH 3 N CH 3 O OH
H N H 3C O O
27.
28.
O O OH H
O
F H2N
------脂溶性--大于吗啡，因而较易进入中枢组织。 7． 临床上使用的麻黄碱的构型为-----------------，伪麻黄碱的构型为-----------,两 者为-----------------。 8． 二氢吡啶类钙离子拮抗剂在光作用下主要生成--------------， 而失去药理作用。 9． 二氢吡啶类钙离子拮抗剂 4 位苯核上的取代基在其苯核的-------------------上。 10． 抗高血压药物甲基多巴的药理作用原于它在体内代谢为-----------------。 11．卡托普利为 ACE 抑制剂的代表，由于分子的存在-----而具有皮疹和味觉消 失的副作用，因此其后续 ACE 抑制剂分子中都无------。 12．氯贝丁酯中的 4 位氯原子的作用可能是防止其-----------------------。 13．利尿药物氢氯噻嗪从化学结构上属于-----------------药物。 14．非甾体抗炎药的副作用是由于它作用------- COX2------酶。 15 ． 临 床 上 使 用 水 溶 性 的 水 杨 酸 类 药 物 是 ------------- ， 它 是 由 -------------- 和 ------------------组成。 16．在睾酮的 17 位引入乙炔基可得到-----孕激素---------，在雌二醇的 17 位引入 乙炔基可得到口的-------雌激素-------。 17．齐多夫定属于 ------ 核苷类--------- 的抗病毒药物临床上用于---- 爱滋病 ---------的治疗。 18．我国科学家发现的天然抗疟药物是---青蒿素------------。 19．维生素药物多具有结构的------专属--------对其进行结构改造基本无效。 20．在结构上第二代喹诺酮药物与第一大相比，在 7 位引入--------哌嗪基-----，第 三代喹诺酮药物与第二大相比，在 6 位引入----------氟原子-----。 答案：填空（20 分）