目前代谢综合征的发病机制不完全清楚，一般 认为，它是由遗传因素与环境因素共同决定的。胰 岛素抵抗、高胰岛素血症、超重和内脏型肥胖是引起 血脂紊乱、高血压和高血糖的基础，也是代谢综合征 发病的重要环节。
１ ＩＲ
胰岛素在体内有多方面作用，包括促进糖原、脂 肪和蛋白质合成，促进葡萄糖利用和能量生成、抑制 脂肪分解，加强细胞增殖和分化、保护细胞功能。此 外，胰岛素还有抑制脂肪酶抗脂解作用。目前还证 明胰岛素有抑制黏附分子、单核细胞化学吸引的表 达和ＮＦ．ＫＢ的激活等抗炎症和抗动脉粥样化作 用‘¨。
２型糖尿病患者血液中ＣＲＰ、ＩＬ－６、ＴＮＦ－（Ｉｔ等炎 症标志物和炎症因子较健康人显著升高。而高血糖 导致的氧化应激又可加剧炎症反应。所以说这种低 度系统性慢性炎症直接参与了糖尿病的发生与发 展。有实验研究证明，前臂注入胰岛素可使骨骼肌 组织对葡萄糖的摄取增加，但如果同时注入ＴＮＦ．ｄ 则可以完全抑制胰岛素的这一作用。炎症因子不仅 可以通过调节炎症过程的关键激酶ＩＫＫ等，导致外 周组织胰岛素抵抗，而且也会诱发胰岛Ｂ细胞本身 的胰岛素抵抗而影响葡萄糖对胰岛素合成和分泌的 调节。所谓２型糖尿病，实际上是当炎性反应等因 素所诱发的胰岛素抵抗和Ｂ细胞分泌障碍，导致葡 萄糖代谢调节受损达到糖尿病诊断指标时的一种代 谢综合征的特别病理状态。 ３．３炎症与血脂异常
附图应激引起视丘－垂体肾上腺轴活化导致代谢综合征
５基因遗传因素 ＭＳ是集合多种临床表现的复杂表型，属于多基
因遗传病。目前认为多基因疾病遗传的是易感性， 可能需要多个易感基因（甚至数十个微效基因）共 同作用，加之环境因素的作用才能表现出疾病的性 状。目前研究有许多基因及其变异与Ｍｓ有关¨０ｌ， 如脂联素基因、过氧化物酶增殖物激活受体（ｐｅｒｏｘｉ— ｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ．ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＰＡＲ）基因、核纤 层蛋白Ａ／Ｃ基因、解耦联蛋白２基因、儿茶酚胺受 体基因、脂肪酸结合蛋白２基因、脂肪酶相关基因、 对氧磷酶．１基因、胰岛素受体底物．１基因及一些其 他炎性因子的基因等。
机体ＩＲ在外周组织（肌肉和脂肪）主要表现为 胰岛素促进骨骼肌、脂肪组织摄取葡萄糖，并加以利 用或储存的能力减弱；在肝脏则表现为抑制肝糖原 输出的能力减弱旧ｏ；１３、仅细胞胰岛素信号转导途径 发生障碍，影响胰岛素的分泌和合成，所以“胰岛细 胞自身抵抗”可能成为２型糖尿病胰岛素、胰高糖 素分泌异常、胰岛Ｂ细胞代偿增生不良、凋亡增加 的重要原因¨１。
２肥胖
许多ＭＳ患者都存在肥胖、营养过剩、贮脂过多 等异常。目前，学者普遍认为，肥胖作为ＭＳ的主要 始发因素，可诱导机体ＩＲ的发生，继而诱导机体葡 萄糖耐受不良、高血压、血脂紊乱等症状的出现Ｈ Ｊ。
内脏型肥胖较皮下脂肪增多更容易发生ＭＳ，此 与内脏脂肪的代谢及解剖特点有关。腹腔内脏脂肪 细胞对甘油三酯的摄取是皮下脂肪细胞的１．５倍， 内脏脂肪比皮下脂肪有更高的脂肪分解速率。内脏 脂肪形成后，肥大的脂肪细胞脂解增强，大量脂解产 物．游离脂肪酸（ＦＦＡ）和甘油三酯进入肝脏。多方面 影响机体物质代谢，增加ＭＳ各组分的患病风险。 主要作用机制是【３ Ｊ：①肝脏内ＦＦＡ氧化增加，抑制 肝糖原利用，并下凋肝脏的胰岛素受体，减少胰岛素 结合，形成肝胰岛素抵抗；同时，血循环中ＦＦＡ的升 高，使肌肉中ＦＦＡ氧化增加，通过葡萄糖．脂肪酸循 环，使葡萄糖氧化利用减少，形成外周胰岛素抵抗。 ②ＦＦＡ和甘油三酯进入肝脏，提供充分的糖异生原 料，使肝糖原输出增加。③ＦＦＡ是甘油三酯合成的 原料，肝内甘油三酯及其有关脂蛋白如极低密度脂
万方数据
第１期
吴南楠．等．代谢综合征的发病机制研究进展
１３细胞分泌胰岛素，抑制细胞内葡萄糖转运蛋白４ （ＧＬＵＴ４）转位到细胞表面，进而抑制细胞利用葡萄 糖。由于皮质醇对脂肪组织有很强的甘油三酯聚集 作用，所以出现甘油三酯聚集，尤见内脏脂肪的沉 积，进而促进ＩＲ的发生。另外，ＩＲ患者骨骼肌细胞 表面的糖皮质激素受体表达增多，提示皮质醇可能 通过抑制糖原合成促进ＩＲ的发生。②交感神经活 性加强，儿茶酚胺分泌加强，皮质醇与儿茶酚胺起相 互促进作用。两者都可以引起ＩＲ，进而引起ＭＳ（附 图）…。
胰岛素作用的细胞生物学基础是通过胰岛素的 信号转导途径，即通过与靶细胞膜表面的胰岛素受 体结合而实施的。胰岛素受体不仅存在于肌肉、肝 脏及脂肪细胞，近年来发现在胰岛的两类主要细胞 Ｂ和Ｏｔ细胞上均存在胰岛素受体【２ Ｊ。胰岛素受体
［收稿日期］２００９—０２—２５ ［基金项目ｊ黑龙江省科技攻关课题（ＧＡ０７Ｃ３０３１０７）；哈尔滨市科
６环境因素和后生因素的联合作用
６．１饮食结构 Ｄａｎｄｏｎａ等¨川提出营养过剩（饮食中含大量
糖、奶油等快餐食品）可诱发氧化应激和炎症反应， 导致ＩＲ和ＭＳ。膳食脂肪摄入过多，总能量过高，可 引起肥胖。膳食脂肪摄入总量与ＩＲ密切相关，当脂 肪供能占总热量的３５％一４０％时，会降低胰岛素敏 感性，而使与胰岛素敏感性相关的各种代谢异 常¨２｜。也有研究表明，脂肪摄入过多使血浆游离脂 肪酸水平增高，抑制ｐ细胞分泌胰岛素和诱导Ｂ细 胞凋亡，抑制外周组织对葡萄糖的摄取，降低肝细胞 胰岛素受体与胰岛素结合，加速胰岛素降解，减少肝 糖利用，从而引起外周高胰岛素血症和ＩＲ，即“脂毒 性”作用¨３｜。 ６．２药物
第４４卷第１期 ２０１０年２月
哈尔滨医科大学学报 ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＨＡＲＢＩＮ ＭＥＤＩＣＡＬ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ
Ｖ０１．４４，Ｎｏ．１
Ｆｅｂ．，２０１０
９５
综述
代谢综合征的发病机制研究进展
吴南楠１’２，李强ｈ （１．哈尔滨医科大学第二临床医学院内分泌科，黑龙江哈尔滨１５００８１；２．北京市通州区潞河医院内分泌科，北京１０１１００）
近年发现，脂肪细胞也是重要的炎性细胞，分泌 许多炎性因子，包括肿瘤坏死因子ａ（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ—Ｑ，ＴＮＦ—Ｏｔ）、白细胞介素（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）、干 扰素７（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－１，ＩＮＦ．＾ｙ）等，通过血液和（或）旁 分泌的作用干扰胰岛素的信号转导，影响胰岛素敏 感性，导致ＩＲ。胰岛素受体后的信号通路与炎性因 子的信号转导存在交叉作用，非特异性炎性因子干 扰代谢信号通路－胰岛素ＩＲＳ／Ｐ１３一Ｋ信号转导通路， 即经胰岛素受体底物（ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ， ＩＲＳ）和磷脂酰肌醇－３一激酶（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３－ｋｉ－ ｎｌｔ，ｇｅ，Ｐ１３．Ｋ）调节糖、脂肪、蛋白质等代谢．是导致 ＩＲ的主要分子机制。炎性因子激活的一系列激酶 可以使ＩＲＳ发生磷酸化，但是作用部位在酪氨酸附 近的丝氨酸／苏氨酸上，一旦丝氨酸／苏氨酸磷酸化 就会干扰酪氨酸的磷酸化，导致ＩｌｌＳ与胰岛素受体 的结合松散以及激活下游底物Ｐ１３．Ｋ的能力下降， 干扰胰岛素信号经ＩＲＳ／Ｐ１３．Ｋ通路下传，从而减弱 了胰岛素信号转导引起ＩＲ。体外实验已发现至少 有８种激酶使ＩＲＳ的丝氨酸磷酸化，其中６种激酶
［关键词］ 代谢综合征；胰岛素抵抗；发病机制 ［中图分类号］Ｒ５８９ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１０００—１９０５（２０１０）０１－００９５一０４
代谢综合征（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｍｓ）是以中心 性肥胖、糖尿病或糖耐量受损、高血压、血脂异常以 及高尿酸血症等合并出现为其主要特点，以胰岛素 抵抗（ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＩＲ）为共同病理生理基础的 临床症候群。随着我国人民生活水平以及生活方式 的变化，ＭＳ已经逐渐成为一种临床和公共卫生共同 面临的危机，其发病率已达到流行病的规模。由于 ＭＳ在人群中的患病率高，并逐年增长，且与众多的 临床疾病，尤其是心血管疾病和糖尿病密切相关，因 此越来越受到各国专家及学者关注。
综上，肥胖时特别是内脏型肥胖时脂肪组织表 达的脂肪因子谱发生改变，血游离脂肪酸上升，血管 活性分子增多，高瘦素血症，抗炎、抗ＩＲ的脂联素分 泌减少，而众多炎性细胞因子增加，激活炎症信号通 路，诱导大量的炎症介质表达，使机体处于慢性炎症 状态，共同导致ＩＲ和ＭＳ的发生口１。
３炎症
近年来炎症病因学理论备受关注。目前认为 ＭＳ的发生机制主要是在肥胖的基础上产生机体的 胰岛素抵抗。脂肪组织参与的亚临床炎症在ＭＳ的 发生发展中起重要作用，甚至从某种意义上来说，代 谢综合征也是一种低度全身性炎症状态（１０ｗ．ｇｒａｄｅ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ），表现为炎症细胞因 子产生异常和炎症信号通路的激活，低度的系统性 慢性炎症反应可能是ＭＳ各组分之间相互联结的枢 纽‘６｜。 ３．１ 炎症与胰岛素抵抗
可被ＴＮＦ—Ｏｔ、ＩＬ－６等激活。干扰胰岛素信号转导的 激酶包括ｃ－ｊｕｎ氨基末端激酶、核因子ＫＢ（ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ－ＫＢ，ＮＦ—ＫＢ）抑制物激酶（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＮＦ．ＫＢ ｋｉｎａｓｅ，ＩＫＫ）、蛋白激酶Ｃ和哺乳动物雷帕霉素靶 蛋白等。其中，ＩＫＫ是调节炎症过程的关键调节因 子ＮＦ．ＫＢ的激活物，是炎症信号干扰胰岛素信号转 导的枢纽０７ Ｊ。 ３．２炎症与血糖异常
服用蛋白酶抑制剂的艾滋病患者４０％发生 ＭＳ，并伴有体型变化和脂肪肝，最终死于大血管病 变。 ６．３ 吸烟
Ｃｈｉｏｌｅｒｏ等¨４ ｏ指出吸烟可以使体重增加，产生 胰岛素抵抗，糖尿病的患病率增加。相关研究已肯 定戒烟对降低冠心病和其他心血管事件发生率是很 有效的。 ６．４缺乏运动
技攻关课题（２００７ ＡＡ３ＣＳ０８４） ［作者简介］吴南楠（１９８２一），女，黑龙江哈尔滨人，硕士研究生。
·通讯作者
数目及功能发生异常，都将影响胰岛素的作用，从而 导致ＩＲ旧Ｊ。所谓ＩＲ是指机体组织或靶细胞对内源 性或外源性胰岛素的敏感性和／或反应性降低，因而 正常量的胰岛素产生低于正常的生物效应。绝大多 数ＭＳ均伴有ＩＲ。ＩＲ是ＭＳ病理、病理生理发展过 程中的核因素 不良应激，使视丘下部功能紊乱，表现为：①下丘脑一 垂体．肾上腺轴（ＨＰＡＡ）活动加强，皮质醇分泌增 多【８Ｊ。皮质醇对物质代谢主要表现为动员机体糖、 蛋白质和脂肪储备，以保证机体应激时所需的能量。 皮质醇抑制细胞对胰岛素的敏感性，抑制糖的利用， 促进糖原分解，加速蛋白质分解，同时皮质醇还抑制