肿瘤侵润和转移重庆医科大学病理教研室叶秀峰概念：肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞脱离原发肿瘤，通过各种转移方式，到达继发组织或器官得以继续增殖生长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的全过程。

临床实践观察各种肿瘤转移的客观现象，认识到肿瘤转移主要是通过淋巴道、血道和种植等途径转移。

但某些肿瘤转移的特异性和某些器官对转移癌的“易感”性，不能完全用解剖学的观历史：1889年在适宜的环境(1929年1952年并被转运(一)(二)(三)从原发肿瘤病灶上脱离形成游离细胞。

这些脱落细胞通过分泌各种蛋白溶解酶如纤维蛋白溶解酶、丝氨酸蛋白酶等，破坏细胞外基质，导致肿瘤细胞突破结缔组织构成的屏障。

(四)进入脉管系统肿瘤诱导形成的毛细血管网不仅与原发肿瘤生长有关，而且也为侵入基质的游离肿瘤细胞进入循环系统提供了基本条件。

新生毛细血管基底膜本身存在缺损，薄壁小静脉的壁也有缝隙，加上微小淋巴管道等脉管结构为肿瘤细胞提供进入循环系统的便利条件。

(五)癌栓形成进入血循环的肿瘤细胞在运送过程中大多数都被杀死破坏。

只有极少数转移倾向极高的细胞相互聚集形成微小癌栓并在循环系统中存活下来。

(六)继发组织器官定位生长在循环中幸存的癌细胞到达特定的继发组织或器官时，通过粘附作用特异性地锚定在毛细血管壁上，并穿透管壁逸出血管进入周围组织。

这些肿瘤细胞逃避宿主的局部非特异免疫杀伤作用，在各类生长因子的作用下增殖生长，最终形成转移肿瘤灶。

(七)转移癌继续扩散当转移癌灶直径超过1～2mm时，新生毛细血管形成并与肿瘤连通。

肿瘤细胞通过上述相同机制，可以形成新的转移癌灶。

二、肿瘤侵袭－－－肿瘤细胞从原发瘤进入循环系统侵袭和转移是恶性肿瘤重要的生物学特征，尤其转移在临床上为绝大多数肿瘤的致死因素。

侵袭和转移是恶性肿瘤生长发展中密不可分的相关阶段。

侵袭指癌细胞侵犯和破坏周围正常组织，进人循环系统的过程，同时癌细胞在继发组织器官中定位生长也包含侵袭。

转移指侵袭过程中癌细胞迁移到特定组织器官并发展成为继发性癌灶的过程。

(一)(二)到，若将E-(三)胞后缘的去粘附。

许多因子可促使肿瘤细胞运动，包括：①刺激肿瘤细胞运动和侵袭的因子：如自分泌运动因子(AMF)。

②刺激肿瘤细胞生长和运动的因子：如表皮生长因子(EGF)、类胰岛素生长因子Ⅲ、肝细胞生长因子以及多种细胞素包括IL一1、IL一3和IL-6③刺激肿瘤细胞运动但抑制其生长的因子：如转化生长因子(TGF)、干扰素等。

这个过程至少包括：①肿瘤细胞受体与周围基质配子的结合。

②配子一受体结合使调控信号进入细胞内。

③细胞支架移动使细胞伪足样伸展起动。

(四)血管形成与肿瘤侵袭新生毛细血管的形成对原发肿瘤细胞本身的增殖和生长是必不可少的，同时也是肿瘤侵袭转移的必须条件。

多数研究结果表明肿瘤血管形成参数可作为判断肿瘤患者预后的较好指标。

肿瘤细胞和宿主的内皮细胞、上皮细胞、间皮细胞及白细胞均可分泌释放多种活性因子，诱导肿瘤血管形成。

这些活性因子包括纤维母细胞生长因子--(FGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血管生成素、血管营养素、血小板衍生内皮细胞生长因子(PD-ECGF)、胰岛素样生长因子(IGFs)、肿瘤坏死因子(TNF—a)、EGF、TGF—a、TGF—J3和白细胞介素8(IL一8)。

PD-ECGF：对绝大多数细胞有极强的促分裂作用VEGF：仅对内皮细胞有特异性靶效应。

调节VEGF的分泌释放是目前较集中开展的工作，目的在于通过阻断肿瘤分泌VEGF来达到抑制肿瘤转移．并且已有乐观的报道。

通过抑制肿瘤血管形成，可望成为阻断肿瘤侵袭转移的重要手段之一。

三、肿瘤转移---肿瘤细胞从循环系统进人继发器官通过侵袭方式进入机体循环系统的肿瘤细胞绝大多数在短期死亡。

肿瘤细胞死亡的原因：胞(NK)(一)础。

血小板簇转移。

(二)在肿瘤逸出血管进入脏器基质的过程中可分泌释放多种蛋白溶解酶。

不同组织器官基质的有形成分因自身特有性质而不同，如骨结构，胶原结构等，使它们对不同的蛋白溶解酶反应不同，从而决定了各种脏器发生转移瘤灶有不同的易感性。

(三)肿瘤细胞定位生长当肿瘤转移细胞与继发脏器细胞接触时，可反应性通过自分泌、旁分泌或内分泌方式产生多种信号因子，这些因子可以单独或联合调控肿瘤细胞的增殖生长。

此类因子包含有正调节信号和负调节信号并处于一种动态平衡状态。

1.肺衍生生长因子(LDGF一1):可促进前列腺癌的生长。

它对多种肺转移瘤细胞均有刺激作用，而对无转移能力肿瘤细胞无刺激作用。

2.单核／巨噬细胞集落刺激因子(GM—CSF)：由转移肿瘤细胞产生，认为与肺的淋巴结转移瘤灶形成密切相关。

3.1(IL一1)和(IL一6)：由肝转移肿瘤细胞分泌，能刺激转移肿瘤细胞的生长。

通过注射抗IL一1和抗IL一6抗体可抑制肝转移癌灶的生长，注射抗GM—CSF抗体同样也能抑制肺转移瘤的生长繁殖。

负调节因子包括TGF—β，乳腺稳定蛋白及安飞调节蛋白，它们属于组织特异性生长抑制因子，在特定的器官发挥作用。

(四)转移的休眠临床观察到经成功切除原发肿瘤多年后患者发生远处器官转移，如眼黑色素瘤切除后患者可在术后20年发生肝转移而死于转移疾患。

这些存活的癌细胞如何保持休眠状态，并在远期产生恶性效应的机制目前尚不清楚。

这些细胞可以单个或簇状种植和贴附在结缔组织并停留在细胞周期G0期，这样逃避了机体的杀伤作用。

也有可能这些细胞参加正常细胞周期循环，肿瘤细胞分裂和死亡处(数毫米)(一)(二)(三)不同的肿瘤细胞移植于相同器官，或相同的肿瘤细胞移植于不同的部位，其侵袭力表现差异甚大。

将小鼠胃癌细胞移植于同基因小鼠肾包膜下，在移植后2～3天即可明显侵袭生长；而将人食管癌细胞移植于裸鼠肾包膜下则需15天才见侵袭。

将人肺腺癌细胞移植于裸鼠皮下组织不显转移，但移植于肌肉和腹腔者有明显侵袭转移现象。

另一方面，继发脏器的微环境对转移肿瘤细胞具有特殊亲和力也是肿瘤转移的重要基础。

已知肿瘤组织较易侵袭结缔组织和骨组织。

而软骨、心脏、肌肉组织、脾脏及甲状腺等器官相对不易形成转移瘤灶。

对软骨组织的研究发现其含有抗侵袭因子(AIF)和内皮细胞生长抑制因子(EGIF)，这些因子可以对抵御肿瘤定位转移发挥作用。

(四)肿瘤转移器官选择性相关因素除上述肿瘤细胞表型的差异性和继发器官微环境的差异对器官转移选择性起着重要作用外，还有众多因素包含在内，较为重要的有以下几种：①影响肿瘤细胞与继发脏器脉管内皮细胞的细胞外基质结合的因素：细胞介素如IL-1和TNFα可促进转移肺癌细胞与脉管内皮细胞粘附。

②化学趋化因子：肿瘤细胞的蠕动性决定肿瘤细胞是否能逸出血管并在继发器官中运行，而通过这些生物屏障则受一些化学趋化因子的影响。

③脏器相关免疫状态：宿主局部组织免疫状态与肿瘤转移器官选择性有密切关系，局部免疫的主要成分包括自然杀伤细胞(NK)、淋巴因子激活杀伤细胞(LAK)及肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)，保持这些免疫细胞足够的数量和健全的功能是抵御转移的重要条件。

④其他因素：如LDGF-1、成纤维细胞生长因子(FGF)、组织细胞生长因子(MGF)和EGFR等生长因子在转移器官选择性方面起相应作用。

五、研究肿瘤转移的动物模型在过去，人们总是将肿瘤接种到动物体内，观察原发癌和转移癌的过程，由于接种肿瘤细胞与宿1.ras基因:Ras基因作为原癌基因类的家族包括N—ras、K—ras和H—ras三类，它们对某些动物和人类恶性肿瘤的发生、发展起重要作用。

这取决于核苷酸编码12或61位点基因点突变，从而生产某种异常蛋白或正常蛋白扩增和过度表达。

其中膜转运蛋白尤为重要，P21蛋白功能与G蛋白相似，参与腺苷酸环化酶的激活，通过第二信使将外部刺激传入细胞内。

与ras癌基因转染引起的转移有关的几种效应蛋白是Ⅳ型胶原酶、组织蛋白酶L及与活动能力有关的细胞因子。

在晚期卵巢癌中ras基因突变与肿瘤细胞转移密切相关，K—ras的过度表达往往提示病情已进入晚期或有淋巴结转移。

因此认为K-ras可以作为判断卵巢恶性肿瘤患者预后的指标之一。

2.nm23:俗称肿瘤转移抑制基因，是继肿瘤抑制基因P53后的重要突破。

其表达水平在不同转移能力的肿瘤细胞中差异很大，可高达10倍。

在人乳腺癌的研究中表明，乳腺良性肿瘤和不伴有淋巴结转移的导管癌nm23H1表达水平高，在结肠癌、非小细胞癌及胃癌中也证实有nm23H1等位基因的缺失。

对比各类肿瘤细胞nm23表达水平与转移特征，高nm23表达肿瘤多表现低肿瘤转移属性，两者为负相关关系。

在动物模型上也证实了nm23的抗转移作用。

另一方面，在原发肿瘤nm23膜抗原蛋白的表达也遵循这一规律，而且发现在远处脏器转移瘤灶极少表达nm23膜抗原蛋白。

另有报道，E—B病毒感染可抑制nm23的表达，促进肿瘤侵袭转移的能力。

这些研究证实了nm23对肿瘤转移所起的重要作用。

3.KiSS-1基因:一种新近发现的肿瘤转移抑制基因。

KiSS-1基因产物是G蛋白结合受体的内源性配体，在它的作用下细胞内钙的浓度明显增加。

与此同时，KISS-1多肽明显抑制肿瘤细胞的化学趋向性和侵袭性，并限制肿瘤细胞的迁移蠕动功能。

二、粘附因子与肿瘤转移肿瘤细胞的粘附性在肿瘤侵袭和转移中起着极为重要的作用。

事实上肿瘤转移过程无不包含粘附和分离(粘附解聚)两方面。

肿瘤侵袭的第一步就是个体肿瘤细胞从原发肿瘤脱落游离，本质是肿(一)(二)(三)1功能：（1）.（2）.命。

（3）.（4）.2类型：人类至少有10多种钙粘蛋白,常见的有E-cadherin---上皮；N-cadherin---神经；P-cadherin---胎盘功能：介导同种类型的细胞粘附钙连接素的表达与肿瘤的分化程度和侵袭能力密切相关。

有明确证据表明，E钙连接素是三种钙连接素中影响肿瘤侵袭转移较重要的一种。

比较不同恶性肝细胞腺癌，发现低分化肝癌88％有E钙结合素基因的丢失，而高分化者仅18％出现丢失。

3．免疫球蛋白类粘附因子（1）ICAM-1：ICAM-1过度表达的黑色素瘤恶性度高，侵袭转移能力极强，病人预后差。

有人发现当ICAM-1从肿瘤细胞表面脱落进人循环系统形成可溶性分子，可以帮助肿瘤细胞逃逸细胞毒T细胞和NK细胞的免疫监视杀伤效应，促使肿瘤发生转移。

（2）VCAM-1：主要分布在内皮细胞、上皮细胞、巨噬细胞和树突细胞表面，已发现在黑色素瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤和肾细胞癌细胞表面有VCAM-1的存在。

VCAM-1可能参与协助肿瘤细胞逸出循环脉管，进入继发器官，增大转移的几率。

（3）神经细胞粘附因子(NCAM)：是免疫球蛋白家族中的一种，它的丢失有可能使细胞的生长失控。

许多肿瘤如wilm’s瘤、神经胶质瘤、小细胞肺癌和一些神经内分泌肿瘤当出现NCAM丢失或功能不全时往往表现出高度转移倾向。