三、料
A、原辅料； B、内包材； C、与药品接触的其它部分（气体、活
性炭）
注射用水
WFI对产品质量的重要性 微生物指标 法定：10个/100ml CFU 内控：8个/100ml CFU
WFI微生物指标控制 生产车间、公用工程分别应该注意的部分
控制微生物污染途径
四、机
设备和器具与药品直接接触 特别是设备或设施的卫生死角（胶塞机、配制罐及
药典标准中有关键区提法。 FDA无菌制造工艺生产的无菌药品CGMP指南要求：关键区正常情况 不得检出菌。 表中均为动态；关键区指标包括地面；*接触碟或擦拭法 24-30cm2
控制微生物污染途径
环需要注意或控制的部分
A、粒子指标的控制； B、微生物指标的控制。
生产车间、公用工程分别应该注意的部分
控制微生物污染途径
过度杀 灭法
残存概 率法
流通蒸 汽法
除菌 过滤法
Fo>12 10-6
Fo>8 10-6
热稳定性好的产品 以杀灭微生物作为实现无菌的手段 热稳定性较差产品 工艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首位，而 不是仅依赖最终灭菌去消除污染
不计算Fo 热不稳定产品 0.1% 加热是无菌生产工艺（除菌过滤）的补充手段
③穿平常衣服时发菌量为3300～62000 个／(min·人)。 ④无口罩发菌量：有口罩发菌量为(1：7)～(1：14)。
人员不良行为所产生的污染:
当有如下行为时将相应增加微粒的产生量:
- 吸烟者的呼吸 - 喷嚏 - 搓手 - 行走 - 跺脚
500% 2000% 200% 200% 5000%
控制微生物污染途径
3500000
动态
尘粒最大允许数/m3
≥5μm
≥0.5μm
≥5μm
1
3500
1
1
350000
2000
2000 20000
3500000 不作规定
20000 不作规定
A级风速为：0.36-0.54m/s（指导值）
级别分动态及静态；5μm ：<1 应视作不检出；2005年9月21日修改，考
虑光散射及电子噪声等可能误报，标准为<20个/ m3
洁净区空气洁净度等级:
洁净室(区)空气洁净度级别表
━━━━━━┯━━━━━━━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━
│ 尘粒最大允许数/立方米│ 微生物最大允许数
洁净度级别 ├─────┬─────┼───────┬─────
│ ≥0.5μm │ ≥5μm │浮游菌/立方米 │沉降菌/皿
──────┼─────┼─────┼───────┼─────
应对A级区的空气粒子进行连续测定，并建议对B级区也连续测定
USP28 <1116> 洁净级别标准表
区域
关键区 M3.5 控制区 M5.5 控制区
级别
浮游菌 cfu/m3
表面菌*
100
<3
<3
10 000 100 000
< 20 < 100
<t;3 < 10 －
衣服* <5 < 20 －
其相关工艺联接输送管道）
控制微生物污染途径
设备和器具的清洗 清洁程序必须经过验证 严格按清洗周期清洗 清洗和存放设备、器具处应与生产区域洁净等
级相同 注重与物料接触设施及部件处理（特别是F0低
品种）
控制微生物污染途径
五、法
上述各种控制方法应该已相关SOP形式存在。
SOP执行基础管理人员作用。
细菌数/100CM
300 200 450
70 100 150 22000 100
更衣的目的：
想混进去，没门！
操作幅度
洁净区行为要控制，要缓慢移动，保持 好的身体姿势，轻声谈话，减少交谈频 率等。 人的行为是维持洁净区平衡不可或缺的。
个人卫生（洗手消毒）
手的卫生
每只手可携带40万个细菌；刚洗过 的手，每平方厘米也可检验出3200 个细菌 。
100 级 │ 3,500 │ 0 │
5
│1
──────┼─────┼─────┼───────┼─────
10,000 级 │ 350,000 │ 2,000 │ 100
│3
──────┼─────┼─────┼───────┼─────
100,000 级 │3,500,000 │ 20,000 │ 500
洗净的手(用消毒剂)
正确洗手的步骤：
1. 手心搓手心； 2. 手心搓手背； 3. 手指交叉； 4. 手心搓拇指； 5. 手心搓手腕。
其它
净化工作服处理运送方式、无菌手套的处理及穿 戴、消毒剂更换配制、维修人员操作。
控制微生物污染途径
二、环
洁净度测定包括： 悬浮粒子 微生物
- 浮游菌 - 沉降菌
控制微生物污染途径
根据国外实验资料，可以认为人员的发菌量有以下数据 可供参考。
①洁净室内当工作人员穿无菌服时： 静止时的发菌量一般为10～300 个／(min·人)； 躯体一般活动时的发菌量为150～1000 个／(min·人)； 快步行走时的发菌量为900—2500 个／(min·人)。
②咳嗽一次的发菌量一般为70～700 个／(min·人)，喷 嚏一次的发菌量一般为4000～60000 个／(min·人)。
微生物的主要类群：四叠球菌
细菌的繁殖：二分裂繁殖
微生物的主要类群：黑曲霉菌
微生物的主要类群：丝状真菌
真菌的繁殖：分生孢子
微生物的益处
啤酒，葡萄酒的生产 面包酵母的生产 奶酪的生产 醋的生产 酸奶的生产 维生素的生产 类固醇的生产 抗菌素、干扰素的生产
分解废物，循环利用
帮助肠道中的食物消 化
GMP的信条:
有章可循
有据可查
GMP
照章办事
其它需要注意部分
特殊情况下处理SOP 空调系统停电、联动线（冻干机）、制水机系统 出现故障处理流程、注意点
分车间、重点是微生物控制
思考题：
通过本次学习，你岗位有哪些过程 控制需要完善（微生物）
分别从“人、机、料、法、环”五方面分工序 排查。
知识回顾 Knowledge Review
LRV>7 0.1%
不能加热的产品
LRV=log reduction value 过滤对数下降值，一般 上游为107下游为1，则LRV=7
由于后续无菌操作较多，最终产品达到的无菌保 证水平远低于除菌过滤的本身的能力
什么是微生物
它们是非常小的单细胞或多细胞生物，肉眼无法看到。 它们对营养的要求非常低。 它们是一类繁殖非常快的生物。 它们非常容易发生变异。 它们无处不在。 大多数微生物对人类有益。 有些微生物对人类有害。
微生物基础 知识培训
目的
无菌定义 微生物污染的相关知识 药品微生物污染的来源和预防
药典对无菌保证定量标准
没有任何活的微生物 Fo不小于8分钟 经灭菌后，产品中污染菌存活的概率不
大于百万分之一。 无菌保证值：污染菌存活概率负对数，
经灭菌后，产品的无菌保证值不小于6
不同工艺无菌保证比较表
主要的微生物污染源
空气 水 设备 原辅料 人员
微生物的污染途径
自身污染：由于患者和员工自身携带微生 物而污染。
接触污染：由于和非无菌的用具、器械或 人的接触而污染。
空气污染：由于空气中所含微生物的沉降、 附着或被吸入而污染。
其他污染：由于其他因素（如昆虫）而污染。
控制微生物的污染途径
1～10万个细菌/1cm2 皮肤表面!
洗手的重要性:
用流水（如自来水）洗手，能使手上 的致病微生物减少80%；
用皂液充分洗手，再用自来水冲洗能 使致病微生物减少95%。
洗手后正确使用消毒剂能使致病微生 物减少到99%。
洗手的正确方法
手的细菌对照实验
未洗的手
漂洗的手(只用清水)
洗净的手(用皂液)
除虫
微生物的害处
导致伤口感染 导致胃肠不适 引起感冒，咳嗽 尿道感染 败血症 癌症 脑脊膜炎 破伤风 艾滋病
药品生产中微生物控制
为什么要对药品生产进行微生物控制？ 微生物可以致病。特别是注射剂的危害。
如果细菌得到了必要的养料、一定量的水份 和合适的温度，它们就能迅速繁殖，它们繁 殖的速度快得惊人。通常一个细菌在仅仅24 小时后可产生出281兆(百万)个的细菌。
祝您成功！
微生物存在
水 空气 衣服 地面 废水 排水口 洗手池 嘴
头发 皮肤 鼻子 肠道 食物 昆虫 动物
等等
微生物的主要类群：杆菌(大肠杆菌)
大肠杆菌(带鞭毛)
微生物的主要类群：杆菌(碳疽)
沙门氏菌
微生物的主要类群：葡萄球菌
微生物的主要类群：链球菌
微生物的主要类群：弧状菌
有效地阻止室外的污染侵入室内。 迅速有效地排除室内已发生的污染。 控制污染源，减少污染发生量。
控制微生物污染途径
污染途径及解决措施 人、机、料、法、环
控制微生物污染途径
一、人 在洁净室中人体是主要菌源之一，不仅皮肤带有 细菌(其中约l％为病原性的)，人通过呼吸、讲 话、操作也会散布细菌。
│ 10
──────┼─────┼─────┼───────┼─────
300,000 级 │10,500,000│ 60,000 │
-
│ 15
━━━━━━┷━━━━━┷━━━━━┷━━━━━━━┷━━━━━
欧盟 GMP 2002 微粒指标
级别
A B C D
静态
≥0.5μm 3500 3500 350000
人员需要规范或注意的部分：
净化工作服穿戴
更衣
更衣
标准更衣程序： 一更：脱衣→换鞋→洗手 二更：穿洁净服/戴帽子/戴口罩 缓冲：消毒双手→ 洁净区...