工艺技术及评价
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彭应枝 1备技术 脂质体粒径、包封率及其影响因素 阿霉素脂质体的制备工艺
脂质体的制备技术
表1
表2
脂质体的制备技术
脂质体的制备技术
● pH梯度法
以分子形式跨越磷脂膜而使以离子形式被包封在内水相中
脂质体的制备技术
●硫酸铵梯度法—遥控装载
制备脂薄膜； 用高浓度硫酸铵溶液使脂膜水化（hydration）； 挤压使此混悬液分别通过不同孔径的核子打孔的聚碳酸酯 微孔滤膜，较大粒径的脂质体被剪切、“粉碎”成较小粒 径的脂质体，这样制备成了空白脂质体。 通过透析法或凝胶色谱柱过滤后，除去脂质体囊泡外部的 硫酸铵，从而使脂质体囊泡内、外部的硫酸铵浓度形成了 浓度梯度差。 分子型DOX—NH2可透过脂质体膜，则在脂质体膜内、外 形成如下平衡，见下图。
微囊化法
冷冻干燥法 干燥重建脂质体 主动载药法 制备小粒径脂质体
lgP在－0.3～4.5的药物
将药物制成盐(lgP<－0.3)或酯化(lgP>4.5)再包封脂质体
脂质体粒径、包封率及其影响因素
包封率=[脂质体中的药量／(介质中的药量+脂质体中的药量)]×100％
包封率
关键问题
主要受脂质体制 备方法的影响
35℃搅拌
5ml无水乙醇
滴加
175mmol/ml硫酸 35℃真空旋转 铵溶液（10ml） 蒸发去乙醇
补加硫酸铵 35℃旋转 溶液10ml 水合30min
400W
0.15μm醋酸 纤维过滤5次
生理盐水
超声250次
空白脂质体
透析5h
药脂比（1:15）与 45℃旋转 4mg/mL阿霉素盐酸 盐生理盐水溶液混合 载药30min
透析5h
按一定药脂比与 4mg/mL阿霉素盐酸 盐生理盐水溶液混合
加热旋转
阿霉素脂质体
载药一定时间
阿霉素脂质体制备工艺
乙醇体积对粒径的影响
乙醇体积越大, 粒径越小
阿霉素脂质体制备工艺
超声次数对粒径分布的影响
＜100
阿霉素脂质体制备工艺
磷脂与胆固醇物质的量比对包封率的影响
PC与CH物质的 量比对粒径分 布和包封率的 影响较小
阿霉素脂质体
粒度 控制
载药量
脂质体内含药物的重量百分率 或包封药物溶液体积的相对量
侯巍等人研究了几种辅料对紫杉醇脂质体粒径的影响，油酸钠等辅料能显著降低Tax脂质体粒径
脂质体粒径、包封率及其影响因素
一种提高脂质体包封率的制备方法
碱性药物溶于酸性缓冲液
磷脂 胆固醇 抗氧剂溶于有机溶剂
除去有机 溶剂
脂质体干膜
真空 冻干
酸性药物溶于碱性缓冲液
脂质体粒径、包封率及其影响因素
阿霉素脂质体制备工艺
PC 相应比例的CH 超声溶解于 35℃搅拌 无水乙醇 滴加
硫酸铵溶 液（10ml）
35℃真空旋转 蒸发去乙醇
补加硫酸铵 溶液10ml
35℃旋转 水合30min
400W 探头超声
0.15μm醋酸
生理盐水
空白脂质体
纤维过滤5次
脂质体的制备技术
优点:接近中性的硫酸铵水溶液不会引起过多的磷脂分子水解。
脂质体的制备方法的选择
靶向脂质体—机械分散法 乙醇注入法 lgP>4.5的脂溶性药物 快速转运 pH诱导囊化法 物理方法减小粒径
蛋白类药物脂质体—表面活性剂处理法和钙融合法
逆向蒸发法（大单室） 复乳法 (多囊) 乙醚注入法（大单室） 冻融法（适宜包裹水溶性蛋白类） lgP<-0.3的水溶性药物 制备大粒径脂质体
阿霉素脂质体制备工艺
药脂比对包封率的影响
药脂比对包封 率影响较大
阿霉素脂质体制备工艺
硫酸铵浓度梯度对包封率的影响
硫酸铵浓度越大, 包封率越高
阿霉素脂质体制备工艺
载药温度对包封率的影响
相变 温度
阿霉素脂质体制备工艺
载药时间对包封率的影响
载药时间越长, 包封率越高
阿霉素脂质体制备工艺
PC(200mg):CH 超声溶解 =5:1