保留时间分别为26.4, 26.2 和25.9 min, 分子量分布指 数较窄,分别为:1.08, 1.11, 1.30。
目标产物结构表征
磁共振成像
高效液相色谱
电感耦合等离 子体原子发射
元素分析
➢ 分子量
➢ 结构分析
红外
➢ 金属离子含量
➢ 弛豫率, 体外成像
➢ 体内成像
核磁共振
标样
平均分子量的测定
LogM = a + bTR
平均分子量的测定
CSn (n = 6, 8, 11)的高效液相色谱
• CS6, CS8 和 CS11 的平均
磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况
利用了基因工程直接在细胞 内产生多功能成像探针物质
磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况
利用了类似容器的病毒体生物笼将相 应的功能成像探针拼合其内，外接靶向物质
磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况
目前取得临床批号的MRI对比剂还有含铁和锰金属 离子及其氧化物的试剂，尽管铁和锰是生命体的微量 元素，但含量过高破坏体内平衡后也必然引起相应的 毒性。这类造影剂在成像过程中没有足够的结构稳定 性，在生物体内易引起金属离子的泄露。如奈科明公 司生产的泰乐影(Mn-DPDP)，已经发现该对比剂会引 起引起恶心、呕吐、血压升高等明显的不良副作用， 实验证实是由于Mn-DPDP中锰离子的泄露所造成，应 用前景不会太乐观。
磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况
利用脂质体自组装拼合DSPC、马根维显功能成像 探针，以抗体做靶向物质
磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况
利用了类似容器的铁蛋白生物笼将相应 的功能成像探针拼合其内，外接靶向物质
磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况
利用了脂质体自组装包裹量子点、氧化铁拼合多功MRI)对比剂的发展简况
因此新发展的安全型 MRI 对比剂应尽可能保证金属不在 体内泄漏，还须在成像后及时 并尽可能彻底排除体外。
2. 我们目前开展的工作与研究小结
6
O
HOH2C5 O 4
HO
3
2 NH2
1
H3COCHN
HO O
3' 5'
2'
1' O
4' CH2OH
0.75
6'
0.25
n
壳聚糖
无毒 生物相容性 生物活性
结合
N N
N
O
Gd
OO
OO O
OO
O O
O HH
马根维显
毒性(肾源性系统纤维化)
对比时间短 渗透压高
合成路线示意图
O
HO C NN
HO C
O
HO
C O
DTPA
O
O
C OH
Ac2O
C
N
ON N
C OH Py,55-60°C C
O
O
HO
C O
DTPAA
O
C NO
C
O
O HO
磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况 进程
非离子化
Silvio Aime, J Med Chem[J], 2000, 43 (21):4017-4024 DOI: 10.1021/jm000983a
Rocklage S M, Inorg Chem[J]. 1989, 28: 477-485
Joshua M. Bryson, Bioconjugate
Matsumoto K., Magnetic Resonance Chem[J].2008, 19 (8):1505-1509
纳米
Imaging[J].2007 doi:10.1016
Wu P C, Bioconjugate Chem[J]. 2008, 19
(10):1972-1979 DOI: 10.1021/bc800092w
全国新药项目评估与注册审评及技术转移专题研讨会
临床安全高效磁共振成像对比剂的研发
报告人：黄 燕 （导师：张岐）
2010-12-19
江苏大学化学化工学院 海南大学 省精细化工重点实验室
报告提纲
1
磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况
2
我们目前开展的工作与研究小结
3
进一步的研究计划
1.磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况
OH OO
NH2
DTPAA n DMSO,DMAP
OH
O HO
OO n-x
NH
OH
O
OO
HO NH2 n-y
OH
O
OO
HO
n-z
HN
M
O OO
O
O HO
OO NH2
n-x
HO
NH
M
O
O
N
N
N
O
HO O
O O
O OH
n-y O HO
HN
O O
O n-z
O
NN
O
O O
O
N
O
O
O
(n-x)+(n-y)=n
❖ 磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)
是一种利用生物体不同组织在外磁场影响下产生不同磁共
振信号来成像的医学影像技术。MRI具有很多优点，如：无电 离辐射、可实现多核与多参数成像、无需改变体位便可实行任
意方位层面的扫描、较高的空间分辨率和对比度、能反映被检
组织水质子周围环境并获取相关生理生化信息。因此，MRI技 术成为临床最A有效的诊断手段之一。
化学 生物化学 临床医学
磁共振成像对比剂
高效弛豫率
低毒性
合理体内渗透压 结构稳定性
靶向性 适当保留时间
磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况
为了提高脑肿瘤的磁共振信号强度，Gd-DTPA（马根维显） 在经过药理学和毒理学等各方面的研究之后，于1983年首次应用 于临床。Gd-DTPA能够提高大脑和中枢神经系统的成像效果，从 而提供了重要的临床诊断信息。
磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况
Gd-DTPA作为早期临床使用的第一类钆基(Gd3+)MRI对比剂 的代表，曾被誉为理想MRI探针，随着马根维显越来越广泛的 临床使用，研究发现钆基造影剂会对生物体肾小管造成直接损 害，随后研究进一步证实钆基MRI对比剂会引起肾细胞纤维化 。众多学者提出了多种纤维化致病机理，其中由于患者使用钆 基造影剂之后钆离子在细胞内的残留，进而引起铁离子的沉积 ，在体内还原性代谢物的作用下产生活性氧，进一步攻击器官 细胞组织，细胞组织则应激对答采取细胞纤维化保护自身进一 步损伤的学说最为信服。目前一些发达国家已禁止马根维显等 钆基造影剂的临床使用。这意味着对MRI成像对比剂的体内安 全性提出了新的要求。
为确保临床诊断的准确性，30％以上的MRI需要磁共振成像
对比剂(简称对比剂或称造影剂)来提高图像对比度，全球含钆
金属离子(Gd3+)a对比剂年销量在3b0吨以上，系高附加值医药产
品。
肝癌患者肝部横断面磁共振成像图： （a）未使用造影剂（b）使用造影剂
磁共振成像(MRI)对比剂的发展简况
放射医学
肿瘤学 神经系统科学