质反应 • 质反应：毒性效应以全或无、阴性或 阳性等表示，称为质反应。例：死亡 与生存、惊厥与不惊厥。 • 毒性效应的强弱以阳性率表示； • S型曲线：对数剂量或浓度(横)和累 加阳性率(纵)作图；可以看出半数效应 浓度或剂量 。
半数有效量（median effective dose, ED50）：能引起50%的动物或实验标 本产生反应的浓度或剂量。 半数致死量（median effective dose, LD50 ） ：能引起50%的动物死亡的浓 度或剂量。
2、机制毒理学
通过实验，阐明药物产生毒性的细胞或组织生理 生化改变，确定并阐明药物产生毒性的机制。
3、应用毒理学
法医毒理学,临床毒理学,环境毒理学,职业毒理学
药物毒理学的任务：
包括临床毒理学、新药临床试验、药物流 行病学研究的任务。
药物毒理学的基本目的：
• 认识并掌握药物的毒性作用，为临床安 全用药提供科学依据； • 以在用药过程中避免或减轻这些有毒作 用的发生。
药物不良反应
副 后 停 毒 反 遗 药 性 应 效 反 反 应 应 应 药源性疾病
变 态 反 应
特 异 质 反 应
致 致 致 癌 畸 突 性 性 变 性
毒性作用
第一章
总论
一、论述题
1．举例说明药物毒性作用的类别。
2. 试述新药临床前毒理学研究的目的、 意义及局限性和新药上市后仍应注意的 问题。 3. 试述修复不全导致药物毒性的机制。
（六）致突变与遗传毒性
(mutagenesis and genetic toxicity )
• 药物损伤遗传物质而发生突变作用， 产生对人类本身（致癌毒性）及后代 的影响（致畸毒性） 。 • 染色体畸变（数目及形态）； 遗传物质。 损害细胞 成活。
药物是一把双刃剑
治病 药理学
Pharmacology
致病
药物毒理学
Pharmaceutical Toxicology
安全合理用药
四、毒物的分类 毒物（人工制造的）与毒素（天然产生的） 分类方法： 靶器官（肝,肾,造血系统） 用途（药物,化妆品,溶剂,食品添加剂） 来源（动物,植物） 毒性作用（致癌,致畸,致突变） 作用机制（巯基抑制剂,高铁血红蛋白形成剂）
毒理学 是研究毒性物质对机体的有
害作用及其发生、机制、结 果以及危害因素的科学。主 要用于对外源性物质的安全 性评价和危险性评估。
药物 是毒理学的一个相对年轻的 毒理学 分支，已广泛体现在新药临
床前安全性评价、临床试验 及临床合理用药。
二、药物毒理学及其有关定义 药物毒理学（drug toxicology)：是研 究药物对生命有机体有害作用的科学。 研究人类在应用药物防病治病过程 中，药物不可避免地导致的机体局部或 全身病理学改变，甚至引起不可逆的损 伤或致死作用；同时也研究对机体有害 作用的发生、机制、结果及危险因素的 科学。 包括新药临床前安全性评价， 临床试验及临床合理用药等方面。
药害事件
1、沙立度胺与海豹畸形 药物：沙立度胺，反应停； 治疗妊娠呕吐； 时间: 1957年上市； 国家: 德国及其他国家； 危害：海豹畸形； 意义：加强新药临床前药物毒理学评价。
2、乙烯雌酚与少女阴道癌 • 药物：乙烯雌酚； • 治疗：患者母亲，保胎； • 美国，1966-69年； • 危害：少女阴道癌（8-25岁）；
• 在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、 用药时间过长或体内药物蓄积过多时 才出现的反应。 • 例：利福平 • 一般是可以预知的，是应该避免的。
• 急性毒性损害：循环、呼吸及神经 • 慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌 新药临床前评价的作用： • 急性毒性试验：治疗指数、 对机体的可能损害； • 慢性毒性试验：慢性毒性的靶器官、 损害可逆性。
治疗指数：TI= LD50/ ED50
ED50（median effective dose）:
LD50 （median lethal dose ）:
药物实验动物的LD50和 ED50的比值称为 治疗指数（therapeutic index, TI），用 以表示药物的安全性。
安全范围 • 有效量曲线和致死量曲线的斜率不一 样时，以TI评价药物的安全性并不可 靠。 • 安全范围（margin of safety）： ED99~LD1（或ED95~LD5）之间的距 离。值越大越安全。
（五）生殖毒性和发育毒性
(reproductive and developmental toxicity）
生殖毒性：针对育龄人群，用药后对生 殖系统及与生育相关的神经或内分泌系 统产生的毒性。 发育毒性：关注药物对胚胎的影响，特 别是药物的致畸毒性。
多代生殖毒性评价：涉及药物对子代生 殖系统的影响。
药物毒理学
第一讲
郝丽英 中国医科大学药学院 药物毒理学教研室
药物毒理学
中国医科大学药学院 药物毒理学教研室
药 物 毒 理 学 第一章 总 论
第一节 概论 中国医科大学药学院药 物毒理学教研室
郝丽英
一、毒理学
毒理学：toxicology、毒物研究 早期毒理学：研究不同毒物的使用， 着重毒物对机体的急性危害或致死作 用。 现代毒理学：研究在特定情况下，生命 有机体接触化学、生物或物理物质产生 有害作用（毒性）的科学。
DNA 损害
血液系统疾病、 癌变（致癌毒性）
畸变 （致畸毒性）
速发性毒性作用：治疗过程中，给药 后不久出现的。 迟发性毒性作用：给药后很久才出现 的。如乙烯雌酚。 可逆性毒性效应：停药或减量后可以 逐渐减轻消失。 不可逆性毒性效应：一旦出现，就不 可逆转。 局部毒性作用： 全身毒性作用：
·药物研制开发（临床前研究）时如何观察 药物的毒性作用 ·新药物临床前药理毒理研究的主要内容:
• 治疗指数小的几类药物： 洋地黄类，氨基糖苷类、降糖药 （胰岛素，磺酰脲类）、抗癌药、抗 凝药（肝素）、抗心律失常药、抗癫 痫药（苯妥英钠）、抗高血压药（b 受体阻断剂）
（二）变态反应(allergic reaction) • 机体对药物的不正常免疫反应，非肽 类药物作为半抗原与机体蛋白结合后， 经过敏化过程而发生的反应。也称过敏 反应(hypersensitive reaction)。
有关定义
有毒（toxic)： 毒性（toxicity)： 靶部位（target site)： 靶组织（target tissue）： 靶器官（target organ)： 直接的毒性作用： 间接的毒性作用：
三、药物毒理学研究的领域和任务 1、描述性毒理学
考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他 常规需要提供信息。（急性或长期毒性、遗传毒 性、生殖毒性和致癌性；毒物的代谢和清除、毒 物的吸收分布蓄积；毒性作用的量效试验）。
毒性作用
不良反应/副作用/毒性反应 /毒性作用 药物不良反应 （ADR） ： （adverse drug reactions,简称 ADR）；凡是不符合用药目的并为病人 带来不适或痛苦的有害反应统称为药 物不良反应 。
副作用 一种药物常有多种作用，在正常剂 量情况下出现与用药目的无关的反应称 为副作用（side effect）。一般说来， 副作用比较轻微，多为可逆性机能变化， 停药后通常很快消退。副作用随用药目 的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给 药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴 留为副作用，而当阿托品用于解除胆道 痉挛时，心悸、口干成为副作用。
药物毒理学
第二讲
郝丽英 中国医科大学药学院 药物毒理学教研室
七、药物毒性评价程序 （一）新药临床前毒理学研究的意义
• 严重的药害事件使人们认识到新 药临床前毒理学研究的重要意义。 • 新药临床前毒理学（非临床安全 性研究）涉及全身毒性和局部毒性 研究。是为新药临床用药的安全性 提供试验依据，并为临床毒副反应 监测提供重要信息。
• 新药临床研究可以发现一些有变态 反应的药物，但由于种属差别，有局 限性。
• 常选豚鼠作实验动物。
（三）特异质反应 （idiosyncrasy） • 用药者有先天性遗传异常，对某些药 物反应特别敏感，出现的反应性质可能 与常人不同。药理遗传异常所致。 • 特点：与药物的固有药理作用基本一 致、严重程度与剂量成比例。 • 抗疟药伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脱氢 酶缺乏者溶血性贫血，高铁血红蛋白血 症。
毒性反应： 在治疗剂量下不出现， 仅在剂量过大、用药时间过长或体内 药物蓄积过多时才出现的反应。药物 引致的毒性反应所造成的持续性的功 能障碍或器质性病变，停药后恢复较 慢，甚至终身不愈。
毒性作用：包括毒性反应和其他几种 反应。
毒性作用
从药理毒理学的角度而言，药物的毒性作用 包括以下几种：
（一）毒性反应 (toxic reaction )
（四）致癌性（carcinogenesis） • 属于长期用药产生的毒性：
遗传毒性致癌物 非遗传毒性致癌物 致癌
参见第21页 图1-4
• 可以是迟发效应：
己烯雌酚 胚胎
20-30年
阴道癌
• 已被列入致癌物或能致癌物的有： 乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、 右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、
• 已有致癌报道： 利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、 苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、 氯贝丁酯、煤焦油软膏。
二、解释下述概念:
1. 药物毒理学；2. 治疗指数 （therapeutic index）；3. 安全范围 (marhin of safety)； 4. 毒物(toxicant)和毒素(toxin)；5. 靶部位 （target site）；6. 量反应（graded response）；7. 质反应（all-or-onen response）；8. 变态反应（allergic reaction）；9. 特异质反应（idiosyncrasy）； 10.毒性反应（toxic reaction）；11.迟发性毒 性作用（delayed toxicity）；12.不可逆性毒性 效应（irreversible toxic effects）；