·临床研究·ｂ型流感嗜血杆菌结合疫苗的安全性及免疫原性罗凤基1，李丽1，张国辉2，张政1，王朝云1，杨立清1，艾星1，白云骅1，芦强1，时念民11.北京市朝阳区疾病预防控制中心，北京100021；2.北京市朝阳区妇幼保健院，北京100021摘要：目的评价诺华公司生产的b型流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae type b，Hib）结合疫苗的安全性及免疫原性。
方法采用随机、对照、双盲方法，将320名2～5月龄健康婴幼儿按照1∶1的比例分为实验组和对照组，实验组接种3剂诺华公司生产的Hib结合疫苗，对照组接种3剂某进口Hib结合疫苗，每剂间隔1个月，接种部位和途径均为上臂三角肌肌肉注射。
每剂接种后30min、6h、24h、48h、72h，对观察对象进行主动安全性观察；每剂接种后4～28d，观察对象主动报告接种疫苗后的不良反应及不良事件发生情况。
分别于接种前和全程免疫后28d 采集指血，ELISA法测定Hib-PRP抗体水平，评价疫苗的免疫原性。
结果实验组3针总局部反应发生率为12.67%，对照组3针总局部反应发生率为14.69%，两组差异无统计学意义（P＞0.05）；实验组第1针局部反应发生率明显低于对照组，而第2、3针局部反应发生率高于对照组。
实验组3针总全身反应发生率为19.33%，对照组3针总全身反应发生率为22.38%，两组差异无统计学意义（P＞0.05）；实验组与对照组各针次全身反应发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。
实验组和对照组接种疫苗后，Hib-PRP抗体水平≥1.0μg／ml的比例分别为97.33%和95.80%，二者差异无统计学意义（P＞0.05）；Hib-PRP抗体水平≥0.15μg／ml的比例均为100%。
实验组和对照组接种疫苗后，Hib-PRP抗体水平分别为（3.82±39.76）和（5.22±43.22）μg／ml。
结论未观察到诺华公司Hib结合疫苗与某进口Hib结合疫苗的安全性和免疫原性存在差别。
关键词：b型流感嗜血杆菌结合疫苗；安全性；免疫原性中图分类号：R378.4+1R392-33文献标识码：A文章编号：1004-5503（2013）07-0991-04Safety and immunogenicity of Haemophilus influenzaetype b conjugate vaccineLUO Feng-ji*，LI Li，ZHANG Guo-hui，ZHANG Zheng，WANG Zhao-yun，YANG Li-qing，AI Xing，BAI Yun-hua，LU Qiang，SHI Nian-min*Diseases Control and Prevention Center of Chaoyang District，Beijing City，Beijing100021，ChinaCorresponding author:SHI Nian-min，E-mail:shinianmin@Abstract：Objective To evaluate the safety and immunogenicity of Haemophilus influenzae type b（Hib）conjugate vaccine manufactured by Novartis International AG.Methods A total of320healthy infants at ages of2~5months were randomly divided into trial and control groups according to a ratio of1∶1.The infants in trial group were injectedi.m.with three doses of Hib conjugate vaccine manufactured by Novartis，while those in control group with an importedHib conjugate vaccine，each at an interval of one month.Local and systemic adverse reactions were observed30min，6h，24h，48h and72h after each dose.Adverse events following immunization（AEFIs）were collected4~28d after each dose.Hib-PRP antibody levels in sera were determined before the first dose and28d after the last dose by ELISA respectively，based on which the immunogenicity of vaccine was evaluated.Results The total local adverse reaction rates were12.67%in trial groups and14.69%in control group，which showed no significant difference（P>0.05）.The local adverse reaction rate in trial group after the first dose was significantly lower，while those after the second and third doses were significantly higher，than those in control group.The total systemic adverse reaction rates were19.33%in trial group and22.38%in control group，which showed no significant difference（P>0.05）.The systemic adverse reaction rates after each dose showed no significant difference in trial and control groups（P>0.05）.The proportions of subjects with Hib-PRP antibody levels of not less than1.0μg／ml were97.33%and95.80%in trial and control groups通讯作者：时念民，E-mail:shinianmin@b型流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae type b，Hib）是引起小儿严重细菌感染的主要致病菌，可导致脑膜炎、肺炎、败血症、会厌炎、蜂窝组织炎、关节炎、心包炎、脊髓炎等多种侵袭性疾病［1-3］，已引起人们的广泛关注。
WHO提供的数据表明，全球每年约330万5岁以下儿童感染Hib，其中38万～50万儿童死于Hib感染性疾病，存活儿童中30%～40%出现严重的并发症和残疾［4］。
60%的5岁以下儿童细菌性脑膜炎是由Hib感染引起的，病死率达5%～10%，后遗症发生率高达30%～40%，可表现为视觉障碍、智力迟钝、偏瘫、脑病、运动功能异常、癫痫及听觉障碍等［5-6］。
因此，采用有效方法降低Hib感染性疾病的发生率十分必要。
国外研究表明，Hib疫苗的应用大大降低了Hib 感染性疾病的发生率。
据美国、芬兰和瑞典等国家统计，应用Hib疫苗后，Hib疾病的发病率降低了95%以上［7-8］。
我国自20世纪90年代开始使用Hib 疫苗，Hib疾病得到了有效控制。
目前较成熟的Hib 疫苗包括两个进口疫苗和一个国产疫苗。
2011年，诺华公司生产的Hib疫苗获得了SFDA批准，进入北京市场。
本实验在320名12月龄以下健康婴幼儿中开展了该疫苗的安全性和免疫原性研究，以进一步评价其安全性和免疫原性。
1材料与方法1.1观察对象以知情同意、自愿参加为原则，选择北京地区320名2～5月龄健康婴幼儿，无自身免疫性疾病、现患发热、急性疾病、过敏史、Hib相关疾病史、Hib疫苗接种史，符合临床研究入选／排除标准者。
1.2疫苗实验疫苗为诺华公司生产的Hib结合疫苗（预填充0.5ml），批号为：104602，效期为：20120430；对照疫苗为某进口Hib结合疫苗。
两种疫苗均为检定合格的疫苗。
1.3主要试剂Hib多糖抗体定量检测试剂盒为北京绿竹生物技术有限责任公司产品。
1.4疫苗接种采用随机、对照、双盲的方法，将入选对象按照1∶1的比例分为实验组和对照组，均按免疫程序接种3剂疫苗，每剂间隔1个月，接种部位和途径均为上臂三角肌肌肉注射。
1.5安全性观察每剂接种后30min、6h、24h、48h、72h，对观察对象进行主动安全性观察，记录红肿、硬结、皮疹、发热、呕吐、异常哭闹、嗜睡、食欲下降、易激惹等发生情况；每剂接种后4～28d，观察对象主动报告接种疫苗后的不良反应及不良事件发生情况。
1.6免疫原性评价分别于接种前和全程免疫后28d采集指血200μl，用Hib多糖抗体定量检测试剂盒（ELISA法）测定Hib-PRP抗体水平，以抗体浓度≥1.0μg／ml为长期保护界值，≥0.15μg／ml 为自然保护界值。
分别计算免疫后抗体浓度≥1.0μg／ml和≥0.15μg／ml的比例。
1.7统计学分析应用Epidata软件录入数据，SPSS16.0统计软件处理数据，组间抗体长期保护率和自然保护率的比较采用χ2检验，组间抗体几何平均浓度（geometric mean concentration，GMC）比较采用t 检验，组间不良反应发生率比较采用χ2检验，检验水平α=0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果2.1入组情况及基线水平分析2.1.1入组情况本次观察实际入组320人，其中实验组160人，对照组160人，有293人（实验组150人，对照组143人）完成安全性观察和双份血清采集，完成率为91.56%。
2.1.2年龄构成实验组平均年龄（2.74±1.05）岁，对照组平均年龄（2.58±0.92）岁，两组年龄构成差异无统计学意义（P=0.490）。
2.1.3免前抗体基线实验组免前抗体GMC为（0.366±0.530）μg／ml，对照组免前抗体GMC为（0.365±0.493）μg／ml，两组差异无统计学意义（P=0.945），表明实验组与对照组免前抗体GMC均衡可比。