专论与综述　Monograph and Re view生物医用材料尹玉姬　李　方　叶　芬　姚康德(天津大学高分子材料研究所,天津,300072)提　要　介绍了生物医用材料的进展和一些潜在的应用前景。

关键词　生物医用材料,生物相容性,组织工程 生物医用材料(Biomedical Materials)又称生物材料(Biomaterials),是和生物系统接合以诊断、治疗或替换机体中的组织、器官或增进其功能的材料。

许多临床应用的生物医用材料原本不是按生物医用材料所设计,而是以现有材料解决实际问题。

近几年来,逐渐开始重视生物医用材料的设计与制备,使其本体特别是表面具有所需的化学、物理和生物特性,因而扩大了应用领域[1]。

20世纪80年代后期,工程学科与医学学科交叉产生的组织工程兴起,将工程科学原理和方法与生命科学(医学、生物学)相融合,使生物组织功能再生、维持和改善。

组织工程的产生对相关生物医用材料提出了新的挑战,除生物功能性和生物相容性外,更要求与组织接触时产生所期望的响应。

1　生物医用材料的研究与开发1.1　生物医用材料生物医用材料的设计与制备,趋于使材料具有所需的化学、物理和生物功能,此类材料既可直接制备,亦可将所需组分引入材料,或由现有材料经化学或物理修饰产生相应功能。

1.1.1　生物陶瓷　天然矿化物含有少量有机大分子,以控制无机组分的成核、生长、微结构及矿化材料的性质等,大分子包括蛋白质、糖蛋白和多糖,其结构中富含羧酸(如蛋白质中的谷氨酸和天冬氨酸残基)。

此类大分子嵌入矿化物微结构内使脆性材料增韧,这与微裂缝的偏位和裂缝扩展吸收能相关。

Samuel I.Stupp研究组探索以天然大分子控制生物陶瓷的微结构,制备出“有机磷灰石”并用做人工骨。

这类“有机磷灰石”含有聚氨基酸、寡肽和合成聚电解质[2]。

1.1.2　表面修饰金属　硬组织材料如人工关节和人工牙根,除生物相容性外,更要求承受一定负荷。

常用表面涂层的方法赋予不锈钢SUS316、Co-Cr合金、钛合金等材料生物相容性和耐磨损性。

此类表面工程包括:(1)向金属表面添加异种粒子,使金属表面合金化和陶瓷化;(2)表面基材以不同的金属涂层和陶瓷涂层修饰。

可用离子注入和电子射线法进行上述表面改性,如向SUS316L和钛合金表面渗氮,以提高人工股关节和人工膝关节的耐磨性。

为改善与骨的结合性,可采用钙离子注入方法。

用高能量电子线对金属表面进行热处理后,表面成为非晶态,这将有助于提高表面的硬度。

金属表面用生物活性陶瓷羟基磷灰石和AW玻璃涂层的效果经动物试验后已被临床应用所确认。

钛及其合金经碱处理后形成生物相容性良好的表面层,有关这方面的研究正在进行中[3]。

1.1.3　高分子生物医用材料　可用一般单体共聚制备几乎单分散的高分子材料。

所制得的聚合物可含有特异的亲水或疏水基团、生物降解重复单元。

也可形成三维扩展的星型聚合物和树枝型聚合物,这种聚合物有一个中央核,高度支化结构使其具有大量端基。

一个二乙烯基苯核能扩展40到50个聚氧化乙烯(PE O)。

与线性PE O相比,这种聚合物的密度显著增加。

由于PE O密度的提高能更好地从空间上排斥蛋白质或细胞的吸附,这种方法可有效提高材料的生物相容性[1]。

随着基因工程技术的发展,可制备出均一结构的蛋白质,包括含有非天然氨基酸的多肽。

但要注意的是免疫原性和所制备人工蛋白质的纯度。

聚合物表面或本体改性是高分子生物医用材料的主要发展方向,如将聚氧化乙烯(PEO)接枝或引入现有聚合物如聚氨酯中,以提高生物相容性或控制蛋白质的吸附。

1.2　组织工程相关生物医用材料为使生物医用材料与细胞/组织接触时产生所期望的反应,控制材料与细胞/组织间的相互作用极为重要。

如何抑制生物医用材料与细胞间非特异相互作用,促进生物特异作用乃是关键所在。

可将不同类型的配体(如肽、寡糖和脂质体)设置于材料表面,藉配体与细胞表面受体间的生物识别赋予材料生物特异性。

如精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(R GD)三氨基酸序列通过细胞表面整联蛋白受体可促进细胞的粘连、迁移和功能,且能控制附着细胞的类型。

根据不同的目标细胞,可采用特异的氨基酸序列。

如促进内皮细胞粘连,可采用精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸(Arg-Glu-Asp-Vsl)序列,此类方法可用在人工血管方面[4]。

nger研究组构建了新型生物素化聚(乳酸-嵌段-乙二醇),此生物降解高分子材料是生物素化聚乙二醇(PE G)和聚乳酸(PLA)的嵌段共聚物。

其本体性能由PLA嵌段控制,表面性质由PE G嵌段决定,它可抑制蛋白质的非特异性相互作用。

生物素化高分子材料表面与抗生物素蛋白可藉偶合物产生特异结合,这有利于内皮细胞在R GD 修饰表面上偶联蛋白介导铺展[5]。

1.3　生物活性物质控制释放载体生物活性物质控制释放技术的关键是载体材料。

作为载体,生物活性物质在其中必须稳定,能确保活性物质按需释放。

此外对特定的剂型有特殊要求,如注射制剂注射时的疼痛感,眼睛对眼用制剂的舒适感觉等等。

对剂型而言,其溶解度/溶解速率是必须考虑的一个因素。

20世纪80年代美国药典将药物释放体系分类为立刻释放、缓和释放、延迟释放、长效释放和靶向释放,均需以载体材料的结构、传递、降解机理进行调控。

此外,以环境(pH、离子强度、温度等)响应高分子材料开发了病灶信号响应药物释放体系。

2　生物医用材料应用概况2.1　生物接合材料吸收性缝合线由肠线、再生胶原和甲壳质等天然纤维以及聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)和其共聚物等合成纤维制备。

天然纤维虽生物亲和性好,但强度较低,而合成纤维会引起异物反应,其单丝硬度也过高。

用柔软而强度高的聚对苯二甲酸丁二醇酯纤维制备非吸收性缝合线的研究正在进行中。

医用粘合剂一般用于粘连组织或粘膜,其使用范围与粘接性能、寿命和生物惰性相关。

生物粘合剂的性能取决于其表面润湿性、粘合剂对聚合物和组织界面的渗入情况及其间相互作用,而粘合剂降解特性的可调控性与降解产物的毒性亦在考虑之列[6]。

2.2　软组织用材料2.2.1　人工血管　现常以聚酯纤维和聚四氟乙烯(PTFE)纤维为基材。

抗血栓性优异的人工血管亦采用聚氨酯、聚乙烯醇(PVA)等,但仍不能制备小口径血管。

为确保在体内的抗血栓性,需植入后释放肝素。

将具有天然抗血栓性能的内皮细胞覆在人工血管内侧,可赋予其长久的抗血栓性,但由于消毒困难,易感染,操作复杂,还没有用到临床上。

2.2.2　人工皮肤　现已由创伤敷料发展到皮肤代用品。

用患者自身细胞培养的皮肤取代物发展前景广阔,这与现代医疗的个体化趋势相关。

2.2.3　人工心脏　要求良好的血液相容性和动态耐久性,现仍以多嵌段聚氨酯为主要材料,用于辅助心脏功能。

2.2.4　眼科材料　硬质隐形眼镜以聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)为主,软质隐形眼镜可用聚甲基丙烯酸2-羟基乙酯(PHE MA)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸丁酯等制备。

但在光性能、机械性能、表面亲水性、透氧性、抗污染性以及价格、人体舒适感等方面仍待改进。

人工晶体一般用PMMA 制造。

PHE MA和硅氧烷、聚乙烯醇(PVA)等的软人工晶体在开发中。

人工角膜由聚四氟乙烯和PMMA制备,关键是解决组织粘合性。

2.3　硬组织用材料2.3.1　硬组织修复材料　人工骨、人工关节主要以金属、陶瓷及高密度聚乙烯制备。

作为硬组织修复材料除了生物相容性外,更要求高强度以满足长期使用的特点。

正在探索超高分子量聚乙烯和生物相容性良好的羟基磷灰石、氧化铝陶瓷的复合以及高模量碳纤维、氧化铝纤维等材料的复合。

超高强度聚乙烯复合纤维可用于硬组织的修复。

而聚乙烯醇对人工关节软骨的适用性正在评价中。

由聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯和碳纤维制备的人工韧带在强度和硬组织粘连性能上仍存在问题,正试图在碳纤维上包覆聚乳酸、聚乙醇酸或再生胶原以解决组织诱导问题。

外科手术中,降解聚合物由于可防止体内永久性异物存在问题,因此相对于其他材料更受欢迎。

从材料角度考虑,降解聚合物组织相容性好,手术方便,骨整合性好,但大多数可降解聚合物强度太低,不能用做承载型植入物。

解决方法之一是设计自增强复合材料,即把聚乙醇酸(PGA)圆柱状纤维埋在PGA基材内。

此类材料已在2万余例患者身上进行试验,其中部分结果优于金属固定装置。

但缺点是X射线透视的能见度差,确保骨愈合的刚性损失太快,8%的患者出现非感染性炎症反应,这可能是由聚合物的酸性降解产物引起的。

另一种方法是合成较高强度的聚合物,如聚二氧杂环己酮,已被美国药品与食品管理局批准用做缝合线,但其力学性能尚不能满足长骨骨折治疗的要求。

其他还有含芳香族单体如酪氨酸的可降解主链聚合物。

近年来,以可降解高聚物作为基体形成的羟基磷灰石(HA)复合材料已成为合成骨材料研究热点之一。

多孔可降解高聚物的应用能使成骨细胞长入复合材料空隙使其粘附、分化和增殖,提高HA 的骨传导性。

固态的HA/可降解高聚物材料可作为承力环境中的骨替代材料使用。

国内外研究多采用HA/胶原、HA/聚乳酸、H A/聚乙烯醇、HA/聚羟基丁酸戊酸酯,作者们则用溶胶-凝胶法制备HA/壳聚糖-明胶网络复合材料。

结果表明所制备复合材料的弯曲强度达到了密质骨弯曲强度的下限,断裂强度接近人体密质骨。

2.3.2　口腔材料　口腔生物医用材料研究与开发正面临性能/价格比的挑战,如何以相对价廉和重现性高的方法制备力学稳定性好的惰性聚合物是关键。

因此,现广泛采用高交联度聚合物,此类材料由多官能度的丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯经紫外辐射交联而成。

交联聚合物(如聚二甲基丙烯酸酯)广泛用做口腔材料。

修牙是交联材料的重要应用场合,要求单体无毒,在氧与水存在下迅速聚合,聚合物性质和牙质相匹配,能与组织很好粘接,不降解,长时间不发黄等。

为治疗牙周炎还将生物医用材料用于控制释放装置,常用乙烯-醋酸乙烯酯或其他聚合物包牙齿的薄柱,以释放四环素或其他药物。

此时也可采用降解聚合物。

2.4　生物型人工器官众所周知,胰脏内的胰岛能分泌对糖代谢起重要作用的胰岛素等激素,胰岛受损将导致胰岛素依存型糖尿病。

将胰岛封入半透膜(免疫隔离膜)后再移植就是所谓的生物型人工胰。

用琼脂和聚苯乙烯磺酸包埋胰岛,将形成免疫隔离膜,能通透氧、营养物(糖)等低分子物,但阻挡免疫细胞、抗体和补体等大分子物渗入囊内,同时,胰岛分泌的胰岛素向外扩散,发挥胰的功能。

这方面的研究现已进入临床试验。

生物型人工肝正在研制中。

体外培养肝细胞后,种植在三维载体中,探索肝干细胞分化诱导技术。

先用小动物模型进行移植试验,而后做中型动物试验,目的是能形成含血管和胆管的细胞聚集体,最终使其组织化[7]。

2.5　生物医用材料新方向许多现有材料有可能成为有用的生物医用材料。

如有些导电材料或聚合物可用于生物传感器、药物释放电化学控制装置。