合理应用华法林提供参考。 1 华法林药代动力学相关基因多态性 1． 1 华法林的代谢
华法林是由 S-对映体和 R-对映体组成的消旋 化合物，其中，S-华法林抗凝活性是 R-华法林的 3 ～ 5 倍，提供了华法林 70% 的抗凝活性［2-3］。两种对映 体在体内被不同的细胞色素 P450( cytochrome P450， CYP) 同工酶通过羧基化代谢成非活性产物。S-华 法林 85% 以上由 CYP2C9 代谢为无活性的 6-和 7-羟 化产物; 而 R-华法林主要经 CYP3A4、1A1、1A2 代 谢［4］。在上述几个代谢酶中，对华法林剂量个体差 异影响最大的是 CYP2C9。 1． 2 CYP2C9 基因多态性与华法林个体剂量差异的 关系
出血合并症。近年研究表明，华法林个体剂量差异与影响华法林代谢和作用的多个基因多态性如 CYP2C9、VKORC 等有关。
本文回顾华法林的药物基因组学研究进展，为临床合理应用华法林提供参考。
关键词 华法林; 药物基因组学
中图分类号: R 973． 2
文献标识码: A
文章编号: 1008-5734( 2011) 1-0032-06
目前研究表明，VKORC1 － 1639 G、1173 C、3730 A 等位基因与华法林高剂量相关［15］。Yuan 等［14］研 究发现 VKORC1 启动子的多态性( － 1639 G ＞ A) 与 华法林维持剂量有 关，－ 1639GG 和 AG 基 因 型 与 AA 基因型相比，其启动子活性高，VKORC1 mRNA 表达增加，VKORC1 蛋白也相应增加，引起 VKORC
VKORC1 基因位于 16 号染色体，其编码的产物 VKORC1 是复合 脂 蛋 白 酶 系，存 在 于 内 质 网 膜 上。 目前 该 基 因 研 究 的 主 要 位 点 是 位 于 启 动 子 区 － 1639G ＞ A、内含子区 1173C ＞ T 及位于非编码区 的 3730A ＞ G 位点。其中 － 1639G ＞ A 和 1173C ＞ T 两个位点在亚洲人群中呈现强烈连锁不平衡( 1inkage disequilibrium，LD) 。 ［14］
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药物不良反应杂志 2011 年 2 月第 13 卷第 1 期
·安全用药·
ADRJ，February 2011，Vol 13． No． 1
华法林的药物基因组学及其合理应用
娄莹 李一石* ( 中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院心内科，北京 100037)
摘要 华法林为香豆素类抗凝血药，广泛用于防治血栓栓塞性疾病。华法林治疗窗窄，剂量个体差异大，临床应用中易出现
CYP2C9 基因多态性对于临床用药的指导意义 在于: ( 1) CYP2C9 基因变异的患者所需华法林维持 剂量较低，且需要较长时间华法林血药浓度才能达 到稳态; ( 2) 携带 CYP2C9* 2 及 CYP2C9* 3 变异基 因的患者，容易出现 INR 超过治疗窗，出血合并症也 相应增 加，尤 其 是 在 华 法 林 初 始 治 疗 阶 段; ( 3 ) CYP2C9 基因变异的患者调整华法林至稳定维持剂 量的时间较长，在治疗初始阶段应加强监测，减少出 血等不良反应的发生。 1． 3 CYP2A6 基因多态性与华法林剂量的关系
CYP2C9 基因位于染色体 10q24． 2 上，包括 9 个 外显子和 8 个内含子［5］。大量研究表明 CYP2C9 基 因开 放 读 码 区 存 在 着 多 态 性，分 别 为 野 生 型 CYP2C9* l 和变异型 CYP2C9* 2 至 CYP2C9* 13［6］。目 前研究表明与华法林剂量密切相关的基因多态性为
不同基 因 型 的 患 者 华 法 林 的 剂 量 需 求 不 同。 Aithal 等［9］研究了 CYP2C9 基因多态性对华法林剂 量的影响。结果表明，携带 1 个或多个 CYP2C9* 2 和* 3 等位基因的患者，与 CYP2C9* l / * l 的患者相比， 所需的华法林剂量较低，而出血等合并症较多。这种 结果 在 此 后 的 多 个 临 床 研 究 中 被 证 实。Sanderson 等［7］分析了 9 个临床研究( n = 2775) ，结果显示，与野 生型 CYP2C9* l / * l 的 患 者 相 比，携 带 至 少 1 个 CYP2C9* 2 等位基因的患者华法林日平均剂量减少 17% ，而携带至少 1 个 CYP2C9* 3 等位基因的患者 华法林日平均剂量减少 37% ，患者的出血风险也相 应增加。张婷 等［10］ 采 用 荟 萃 分 析 方 法 分 析 了 中 国 人群( n = 571) 华法林药效与 CYP2C9 基因多态性的 关系。结果显示，携带 CYP2C9* 2 或* 3 等位基因的 患者较携带 CYP2C9* l / * 1 的患者，华法林日平均剂 量减少 0． 93 mg ( 95% CI: － 1． 31 ～ － 0． 56，P ＜ 0. 0001) ，同 时 抗 凝 过 量 的 发 生 率 也 较 高。 刘 彦 等［11］对 161 例口服华法林抗凝的中国汉族患者进 行 CYP 2C9 基 因 型 检 测，结 果 显 示 携 带 CYP2C9 1075 AC 基因型( 即 CYP2C9* 3 等位基因) 的患者华 法林维持剂量明显低于携带 AA 基因型的患者，且 前者在抗凝初始阶段出血发生率高，达华法林稳定 剂量-效应关系所需时间比后者长。
Pharmacogenomics of warfarin and its rational use
Lou Ying，Li Yishi ( Department of Cardiology，Fu Wai Hospital of Peking Union Medical College and Chinese Academy of
ABCB1 基因编码的 P-糖蛋白是位于肝细胞、小 肠上皮细胞膜及近端小管刷状缘的跨膜转运蛋白， 负责将外源性物质转运出细胞，该蛋白过度表达时 导致细胞内药物浓度降 低。Wadelius 等［13］ 研 究 了 华法林敏感性与 ABCB1 的关系。他们分析了 201 例患者，发现一种包含外显子 263435T 的 ABCB1 单 倍体在所需华法林剂量低的患者中过度表达，表明 P糖蛋白在华法林的代谢过程中可能发挥了一定作用。 2 华法林药效动力学相关基因多态性 2． 1 华法林的作用机制
Medical Scina)
ABSTRACT Warfarin is a coumarin anticoagulant widely used in the treatment and prevention of thrombo-embolic disorders． Warfarin has narrow therapeutic window and individual differences in dose，and hemorrhagic complications may occur in clinical use of warfarin． Recent studies indicate that the individual difference in warfarin dose is associated with gene polymorphisms influencing metabolism and action of warfarin such as CYP2C9，VKORC，and so on． The paper reviews the progress of the pharmacogenomics of warfarin in order to provide a reference for rational use of warfarin in clinical practice． KEY WORDS warfarin; pharmacogenomics
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* 通信作者: 李一石，女，教授，博士生导师，电话( 010) 88398395，E-mail: liyishi@ public3． bta． net． cn
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CYP2C9* 2( 430C ＞ T) 及 CYP2C9* 3 ( 1075A ＞ C) 变 异。两者均可使 CYP2C9 酶活性降低，进而导致华 法林 代 谢 减 慢 且 清 除 减 少。 在 亚 洲 人 群 中 CYP2C9* 2 检出率几乎为零，CYP2C9* 3 检出率为 2% ～ 10%［7］。 而 在 高 加 索 人 群 中 CYP2C9* l、 CYP2C9* 2 和 CYP2C9* 3 的 检 出 率 分 别 为 80% ， 13% 和 7%［8］。
华法林通过抑制维生素 K( Vit K) 依赖型凝血 因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ 的 活 化 而 发 挥 抗 凝 作 用。 含 有 谷 氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，以及蛋白 C 和 S，必须经过羧化酶的羧化作用才能成为有活性的凝 血因子。在羧化过程中偶联氢醌型维生素 K( KH2 ) 被氧化成环氧型维生素 K( KO) 。华法林通过抑制 维生素环氧化物还原酶复合体( VKORC) ，使 KO 无 法被还原成 KH2 ，阻止了 Vit K 的循环应用，使凝血 因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及蛋白 C 和 S 无法羧化而停留 在没有抗 凝 活 性 的 前 体 阶 段，从 而 达 到 抗 凝 目 的。 研究表明，VKORC 是 Vit K 依赖性凝血因子生成的 限速酶，由多个亚基构成，其中的 VKORC1 亚基是 华法林的作用靶点。 2． 2 VKORC1 基因多态性与华法林个体剂量差异 的关系
Freeman 等［12］在临床研究中发现 S-华法林代谢 还与 CYP2A6 有关，CYP2A6 同样具有基因多态性，即 野生型 CYP2A6* 1 ( His 160) 和变异型 CYP2A6* 2 ( Leu 160) 。在 38 名 研 究 对 象 中 CYP2A6* 1 / CYP