5
药物无效造成财力巨大浪费
Ineffective Therapies Waste Money Major Drug
ῲ Hypertension Drugs
ACE Inhibitors ῲ Heart Failure Drugs
Cost of Ineffectiveness to Healthcare System
(为重复序列基因多态性); 全无功能: CYP2D6*3, *4, *5, *6, *7, *8, *11, *12, *13, *14, *15, *16, *18, *19, *20, *21, *38, *40, *42, *44,*56 , *62
18
2D6等位基因在不同人群中的分布
Variant CYP2D6*2xN Phenotype UM Caucasian 1-5% Asian 0-2% African 2% Ethiopian/ Saudi 10-16%
+
10
药物基因组学与药物基因学的区别
Pharmacogenetics: the study of how genetic
differences among individuals cause varied responses to a drug Pharmacogenomics: Study of the effect of variation in multiple genes, or Is the Whole Genome Application of Pharmcogenetics. 目前已将二者统一称为PGx.
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关于药酶的基因多态性
P450酶的基因多态型（Genetic polymorphism）使药 物代谢存在着种族和个体差异,目前分为4种表型： 正常代谢型 (EM),又称快代谢型 （Extensive Metabolizer，占75-85%）; 活性缺乏型 (PM),又称慢代谢型 （Poor Metabolizer,占5-10%）; 超速代谢型( UM)（Ultrarapid Metabolizer,占1-10%); 中间代谢型( IM)（Intermediate Metabolizer,占1015%)(此型介于EM与PM之间） 。
2
为什么药物疗效不一样?
3
抗高血压药疗效的种族差异
*注:负值表示黑人效果更好;正值表示白人效果更好
Circulation 2008:118:1383~1393
为什么药物的无效率如此之高?
Disease Drug Class Poor/Non Responders(%)
70 – 100 25 – 50 Cancer (breast, lung, brain) Various Diabetes Sulfonylureas Asthma OA/RA Duodenal Ulcer Hypertension
From Pharmacogenomic:Social, Ethical and Clinical Dimensions, M. Rothstein, ed. 8
PGx—实现用药的Fine Tuning
个体化给药的热点:氯吡格雷(波立维)
9
什么是药物基因组学?
Pharmacogenomics = drug therapy + genetic diagnostic test
$560 million – $1.0 billion
6
近60%药物的不良反应与基因相关
分析1991~2000年18个药物ADR报告,发现发生 率最高的27个药物中(包括Carbamazepine, fluoxetine, Ibuprofen, Imipramine, Isoniazid, Naproxen, Rifampin, Teophylline, Phenytoin, Verapamil , Warfarin等),有16个(~60%)药物的ADR发生至少与一 种药酶基因多态性(主要与poor metabolism)有关;反 之,随机抽查药物中,也有7~12%的药物与基因相关,提 示我们,如依据患者个体的基因多态性给药即可大大 减少ADR的发生!
$390 million – $1.2 billion
Beta Blockers
ῲ Anti Depressants SSRIs ῲ Cholesterol Drugs Statins ῲAsthma Drugs Beta-2-agonists
$345 million – $575 million
$2.3 billion – $5.8 billion $3.8 billion – $8.8 billion
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美托洛尔说明书明确提示
—确受到PGx的影响 Metoprolol tartrate is extensively metabolized by the cytochrome P450 enzyme system in the liver. The oxidative metabolism of Lopressor (metoprolol tartrate) is under genetic control with a major contribution of the polymorphic cytochrome P450 isoform 2D6 (CYP2D6). There are marked ethnic differences in the prevalence of the poor metabolizers (PM) phenotype. Approximately 7% of Caucasians and less than 1% Asian are poor metabolizers.
CYP2D6*4
CYP2D6*10 CYP2D6*17
PM
IM IM
12-21%
1-2% 0%
1%
51% ND
2%
6% 34%
1-4%
3-9% 3-9%
CYP450 allele nomenclature committee database: http://www.imm.ki.se/cypalleles
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基因(组)决定药物的效应
基因组 基因 基因多态性
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
药物代谢动力学
药物效应动力学
药物疗效和毒性差异
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药物基因组学的优越性
―新世纪再也不是一个药包打天下了! 1,研发更有效的药物; 2,治疗开始就选用更好、更安全的药物; 3,准确的确定用药剂量; 4,早期筛查疾病; 5,生产更有效、更安全的疫苗; 6,改进药物发现及其审批过程; 7,减少总医疗费用。
2D6的抑制剂
From Wikipedia, the free encyclopedia
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CYP2D6s的等位基因与功能
(2010年统计共>100个) 正常功能: CYP2D6*1、*2、*33、*35; 降低功能: CYP2D6*9、*10、*17、*36、*41; 增强功能: CYP2D6*1ⅹN、 *2ⅹN、 *35ⅹN, N= *1、*2、*33 、*41
药物基因组学与β受体阻滞剂的安全性
Pharmacogenomics and Safety of beta-blockrs
海军总医院
孙忠实 2012,5,12.北京
317号2011年9月
★心血管病是全球范围造成死亡的最主要原因:与其 它任何原因相比,心血管病每年造成的死亡最多。 ★2008年估计有1730万人死于心血管病，占全球死亡的 30%;中,估计有730万死于冠心病,620万 死于中风 。 ★80%以上的心血管病死亡发生在低收入和中等收入国 家,男性和女性的发生率几乎持平。 ★到2030年,几乎有2360万人将死于心血管病,主要死于心 脏病和中风。预计它们将继续成为死亡的一个主 要原因。
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两类药物经酶代谢的不同结果
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β-受体阻滞剂应用广泛但风险却很大
• Blockers are among the most widely prescribed of all drug classes, with more than 120 million prescriptions in the United States in 2004; • Are recommended as a first-line agent for various diseases, including heart failure, hypertension, and angina, as well as after myocardial infarction. However, β-blocker therapy often produces variable responses among patients. Genetic differences may contribute to this variability in responses to β-blockers.
JAMA 2001; 286: 2270-22797
不良反应与药酶变异相关最多的药物
Drug Treatment Enzyme Genotype Frequency
Fluoxetine antidepressant Imipramine antidepressant Isoniazid antituberculosis Metoprolol Beta-blocker Naproxen NSAID Phenytoin Anticonvulsant Piroxicam NSAID S-Ibuprofen NSAID S-Warfarin Anticoagulant Theophylline Brochodilator
Hyperlipidemia Depression Migraine BPH