第十七章 药物动力学研究进展
第一节 手性药物的药物动力学
一、手性药物

手性药物是指药物分子中引入手性中心后，得到的一
对互为实物与镜像的对映异构体。


分别被命名为R-型或S-型、 D-型或L-型、左旋或右旋。
手性识别：体内生物大分子选择性的与对映体结合。

自然界存在的药物大多以单一对映体存在，化学合成
（一）吸收
口服吸收差，原因？ 解决办法？ 1、促进吸收：酶抑制剂、渗透增强剂 2、改变剂型：制成脂质体等新剂型。 3、结构改造
4、改变给药途径
非肠道给药途径 静脉注射、肌内注射、皮内注射最常用，静脉
注射最有效。
除腹腔给药，其它所有非口服给药途径都具有
避免胃肠道（胃酸、蛋白酶）和肝脏首过效应的
药物大多为手性药物，临床上多以消旋体形式使用。

人体是高度复杂的手性环境，体内药物转运及代谢
过程到的体内大分子均存在手性特征，

如：转运体、代谢酶、受体、血浆蛋白、组织蛋白
等，可以与手性药物对映体选择结合，从而导致手
性药物对映体的药物动力学和药效学的差异。
二、手性药物对映体选择性的体内药动学过程 （一）手性药物吸收
组织蛋白的结合能力差异有关。

与药物结合的血浆蛋白主要有白蛋白、α1-酸性糖蛋
白。

如S-维拉帕米与上述蛋白的结合比R-维拉帕米小，S型游离浓度是R-型的2.42倍，其分布容积分别是
6.42L · kg-1和2.74L · kg-1。
（三）手性药物代谢

药物在体内的代谢有多种途径和多种酶。参与代谢的
缺点：
蛋白多肽在体内迅速降解，测定样品总放射性不能代表原型
药物的浓度。
可能存在放射污染，不能应用于人体。
3、色谱法及质谱联用
HPLC具有高度特异性，能精确定量。
HPLC有反相色谱（最常用）、离子交换色谱、凝胶过滤
色谱、亲和色谱。
由于蛋白多肽类药物在体内浓度很低，LC-MS/MS应用发展 迅速。
目前蛋白多肽类体内分析方法还存 在很多问题，但免疫分析法是目前应用 较多的方法。
第三节 缓、控释制剂的药物选择和设计要求
一、概述


缓释制剂（extended release dosage forms, sustained release dosage forms）系指在规定释放介 质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与普通制剂 比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少， 能显著增加患者的依从性的制剂。 控释制剂（controlled release dosage forms）系指 在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速 释放药物，其与普通制剂比较，给药频率比普通制 剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加 平稳，且能显著增加患者的依从性的制剂。
1、免疫分析法
该法基于蛋白质多肽类药物的抗原性，将抗原-抗
体应配以灵敏检测的方法。
优点：快速 、灵敏
缺点：可受内源性抗体干扰，试剂盒昂贵。
目前常用酶联免疫吸附法（ELISA）
2、同位素标记示踪法
在待测蛋白上标记同位素，以区别内源性物质，并根据放 射性计数来计算标记物的体内浓度。碘标记应用最广泛。 优点： 灵敏度极高，操作简便快速，尤其适用于药物组织分布研究。
大的难度，其主要原因是：
大多为生理活性物质、化学结构特殊、稳定性差、体内处
置复杂。
体内存在大量干扰蛋白，如结构相同或相似的内源性蛋白
类，要求检测方法应高度特异，如何将目标蛋白和干扰物 质区分，是迄今为止尚未完全解决的一大难题。
生理活性强，用药剂量低，致使体液中药物浓度极低，故
要求检测方法有极高的灵敏度。
酶和底物大多为手性结构，可能优先与某一对映体结
合，从而优先代谢该对映体，导致手性药物对映体代
谢速率出现差异。

如R-普罗帕酮可延长S-普罗帕酮的代谢。
（四）手性药物排泄

肾脏排泄的被动扩散过程一般不存在立体选择性，
但主动过程对手性对映体的清除速率可能有不同
的影响。

另外，由于游离药物才能被肾小球滤过，所以当
优点。包括鼻腔、经皮、肺部、结肠给药等。
（二）分布
分子量大、亲水性强、血浆蛋白结合率高，所
以表观分布容积小。组织药物浓度与血药浓度的
比值为1~10%。
蛋白质类药物的V多为0.04~0.2L/kg（如胰岛素
的V为0.054~0.112L/kg，生长激素 0.071~0.093L/kg）。而小分子药物多为1~20L/kg

手性药物消旋体的水溶型和晶型与单个对映体可能有
差别，引起溶出速率差异，影响生物利用度，如酒石
酸。


大多数药物通过被动扩散吸收，无立体选择性。
通过主动转运或促进扩散吸收的手性药物，可能会出 现吸収速度和程度的差异。如左旋多巴和右旋多巴。
（二）手性药物分布

药物分布中的立体选择性主要与对映体与血浆蛋白、
蛋白药物消除的主要途径。
受体介导的清除可能是主要清除机制。如胰岛
素，若减少其与受体的亲和力，就会显著延长其
半衰期。
蛋白多肽类药物的药动学特点
1、消除半衰期短：血管紧张素Ⅱ小于1min，胰 岛素小于9min。
2、表观分布容积小
3、首过效应明显 4、生物利用度低
三、生物样品中蛋白多肽类的分析方法
和小分子药物相比，蛋白多肽类药物的检测面临相当
（三）代谢
代谢途径主要为被器官组织中的蛋白酶水解， 发生水解反应。与小分子药物不同。
蛋白水解酶广泛存在，又有组织特异性。胃肠
道内大量分布。肠、肝、肾的上皮细胞表面的刷
状缘内有涉及代谢和摄取的酶和转运体。
（四）排泄
分子量小于5500的物质可以自由地被肾小球滤 过。
分子量越大越难以滤过，所以肾小球滤过不是
缓、控释制剂的优势

与普通制剂比较，用药次数减少，血药浓度“峰谷 ”波动小，提高疗效降低毒副作用。

缓、控释制剂除口服制剂外，也包括眼用、鼻腔、 耳道、阴道、直肠、口腔或牙用、透皮或皮下、肌 内注射、皮下植入等，避免肝门静脉系统“首过效 应”的制剂。
有些药物对映体的蛋白结合率不同时，也会导致
肾清除率有立体选择性。

如口服消旋体沙丁胺醇后24h的排泄量， R-型为
8%， S-型为37%。
第二节 蛋白多肽类药物的药物动力学
与小分子药物相比，蛋白多肽类药物
具有相对分子量大、不易透过生物膜、体
内易酶解、代谢途径多样等特点。
一、蛋白多肽类药物的体内过程