四,母亲,胎儿,胎盘的生理状态 母亲,胎儿,
如母亲发热或营养不良,可进一步诱导对药物损害 如母亲发热或营养不良, 的易感性
五,母亲胎儿的个体基本遗传结构的影响 六,同时受其它化学药物的影响
同相作用相加或逆向作用减弱,机理尚不明确, 同相作用相加或逆向作用减弱,机理尚不明确, 难以预测. 难以预测.
致畸物质的定义
妊娠期常用的抗生 素药物FDA分类 素药物FDA分类
抗真菌
氟康唑 Fluconazole C 伊曲康唑 Itraconazole C 两性霉素 Amphotericin B 灰黄霉素 Griseofulvin D (治疗皮肤,指甲,头皮感染,有报告联体 双胎,动物实验子代神经系统骨骼系统异 常)
硝酸咪康唑(Miconazole),克霉唑(Clotrimazole) Miconazole), 和制霉菌素(Nysatin)均可在孕期作阴道局 和制霉菌素(Nysatin)均可在孕期作阴道局 部用药.
典型事例(Ⅰ) 典型事例(
1.Thalidomide反应停:镇静,催化剂50年代 1.Thalidomide反应停:镇静,催化剂50年代 末在西德,英国等地开始使用,孕妇为 用药对象之一. 2.澳大利亚首先有一组报导,肢体缩短合 2.澳大利亚首先有一组报导,肢体缩短合 并或完全缺失: 德国:1959年报告 德国:1959年报告 1例 1960年报告 30例 1960年报告 30例 1961年报告 154例 1961年报告 154例
药物对胎儿毒性的判断
一,药物经胎盘至胚胎或胎儿的量
包括母亲用药量,胎盘,胎儿的药代 动力学影响,包括药物的分子量,通 透性,分布,代谢及排出.
药物对胎儿毒性的判断
二,药物暴露于胎儿的确切时间及长度
1. 受精后2-3周,孕卵着床前后,遵循 受精后2 "全"或"无" 定律."全"严重影响, 定律." 胚胎死亡,流产. "无"无影响或极少量 细胞受损,其它细胞分裂代偿. 2. 受精后3-8(停经后5-10周)主要根据时 受精后3 (停经后5 10周)主要根据时 间及各主要靶器官的影响,可以使特定器 官发育停滞,异常此为" 官发育停滞,异常此为"致畸形高度致敏 期".
香豆素 环磷酰胺 丹那唑 乙底酚
(Coumarin)抗凝剂 Coumarin)抗凝剂 (Cyclophosphamide) (Danazol炔睾酮)为合成雄激素 Danazol炔睾酮)为合成雄激素 (Diethylstilbestrol) 人工合成的非 甾体雌激素 甾体雌激素
异维甲酸 (Isotretinoin)用于寻常痤疮及皮肤 Isotretinoin)用于寻常痤疮及皮肤 角化异常,治疗严重皮肤痤疮.
妊娠期常用的心血管 药物FDA分类 药物FDA分类
地高辛 奎尼丁 Digoxin Quinidine C C
心衰常用药 室上心动过速 室性心律不齐
Β-肾上腺素能阻滞剂 C ( β -blockers) blockers) 心得安 Propranolol
室上心动过速 慢性高血压
局麻药(用于抗心律失常) B/C 利多卡因 lidocaine 妥卡因 Tocainide 抗心律失常 普鲁卡因酰胺 Procainamide
药物对胎儿毒性的判断
3. 受精第9周后对各器官的影响 受精第9 其它器官持续生长发育以及功能逐步完 成, 但神经系统,生殖系统以及牙齿,尤以 神经系统和血液系统的发育为持续性,以 第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例.
药物对胎儿毒性的判断
三,受药物暴露的时间的影响
暴露时间长,受累器官多,程度严重 暴露时间长,受累器官多,
放射性碘 四环素 三甲双酮 丙戊酸
(Radioactive iodine) (Tetracycline) (Trimethadione) 抗惊厥,镇痛 (Valproic acid) 抗癫痫病
妊娠期常用的抗生素 药物FDA分类 药物FDA分类
抗菌素:
青霉素族 头孢菌素族 红霉素 甲硝唑 呋喃妥英 Penicillins Cephalosporins Erythromycin (替代青霉素耐药) 替代青霉素耐药) Metronidazole Nitrofurantoin
当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎 儿永久性身体残缺或功能损害,这种 物质称为致畸物质.
FDA妊娠期用药对胎儿 FDA妊娠期用药对胎儿 危险度分类
A.
以人类为对照组,证明对胎儿无危险. 属此类者仅少数药,例如多种维生素等.
B. 在动物实验中未显示对胎儿的危险,但 无孕妇的对照组;或动物实验证明对胎儿 曾显示有不利影响,但在人类对照组中 无此作用.有几种常用的药物属于此种, 例如:青霉素类.
噻苯咪唑 息疟定 (乙氨嘧啶) 乙氨嘧啶) 螺旋霉素
Thiabendazole C 广谱驱虫药 Pyrimethamine 治疟,弓形体 Spiramycin C 治疗弓形体
退热镇痛药
阿斯匹林 Aspirin C 对乙酰氨基酚 Paracetamol扑热息痛 B Paracetamol扑热息痛 萘普生 Naprixen 孕晚期禁用 B 布洛酚 Ibuprofen B 吲哚美辛 Indomethacin 消炎痛 D
怀疑或已证实对人类 有致畸作用的药物
锂 (Lithium) Lithium) 抗精神病
一度用于治疗风湿病
他巴唑 (Methimazole) 治疗甲亢 Methimazole) 青霉胺 (Penicillamine) Penicillamine) 苯妥英 (Phenyltoin) Phenyltoin)
人类畸形的原因(%) 人类畸形的原因(%)
遗传 染色体异常 环境因素
放射
感染 (风疹,巨型细胞病毒,弓形体等) 药物及化学物质 4-5 %
20% 5% 10 % <1 % 2-3 %
多因素/ 多因素/不明
65 %
(如先天性心脏畸形,神经管畸形,面裂等)
妊娠期用药情况
妇女妊娠前6 妇女妊娠前6个月内用药 妊娠第2 妊娠第2-3个月用药
妊娠期常用的抗生素 药物FDA分类 药物FDA分类
抗病毒药:
无环鸟苷 Acyclovir C 用于herps 用于herps virus VaricellaVaricella-zoster virus Granciclovir C
更昔洛韦
叠氮胸苷 Zidovudine (Azidothymidine) Zalcitabine(ddc) Didanoxyinosine(ddI) Stavudine(dtt) 奎宁 Quinine
妊娠期平均用药3.8 妊娠期平均用药3.8个处方 3.8个处方 (Heinonen等,1983) Heinonen等,1983)
15% 20%
妊娠期曾用药者3 10种 妊娠期曾用药者3-10种 (Qairk等,1986) Qairk等,1986)
75%
药物对妊娠的影响
表现为以下结果:
1.受精后1周着床,2周形成胚泡: 1.受精后1周着床,2 这一阶段是"全"或"无"的影响,即自然流产 这一阶段是"全"或"无"的影响,即自然流产 或无影响. 2.受精后3-8周是大多数器官分化,发育,形成的阶 2.受精后3 段,最容易受药物影响,发生严重畸形. 段,最容易受药物影响,发生严重畸形. 3.受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)仍有一些结构 3.受精8 10周 以后至14周 16周 和器官尚未完全形成,用药后也可能会造成某些 畸形(腭和生殖器). 畸形(腭和生殖器). 4.孕16周以后药物对胎儿的影响主要是表现为功能异 4.孕16周以后药物对胎儿的影响主要是表现为功能异 常或出生后生存适应不良. 或出生后生存适应不良.
C. 对动物和人类无恰当的研究,或者动物 实验对胎儿不利,但对人类又无可利用 的有价值数据.很多在妊娠期所用的药 物或处方属于此类. D. 已有证据证明该药物对胎儿有危险,但 在妊娠期是否用此药应权衡其利弊. 例如: 卡马西平和苯妥英
E. 已证明妊娠期用此药其危险性明显大于 任何有利之处. 例如:治疗痤疮异维甲酸,它可使胎儿 发生中枢神经系统,面部及心血 管多种异常.
B/C 抗HIV 抗HIV 抗HIV 抗HIV D
妊娠期常用的抗生素 药物FDA分类 药物FDA分类
抗原虫及蠕虫类: 氯喹 Chloroquine C Lindane C 灭鼠药 林丹 抗虫灭 Pyrantel C 甲苯吡咪 Mebendazole C 驱肠虫药(鞭虫,蛔虫,蛲虫,钩虫) 驱肠虫药(鞭虫,蛔虫,蛲虫,钩虫)
对动物实验致畸的 评估问题
所用的药量均远高于治疗量. 实验动物的数量往往有限. 不同动物对药物的反应不同. (例如反应停) 动物可发生致畸作用而人类则无.
怀疑或已证实对人类有 致畸作用的药用
血管紧张素转换酶抑制剂类: (Angiotensin-converting egzyme inhitors) Angiotensininhitors) 酒精(Alcohol) 酒精(Alcohol) 氨基喋呤(Aminopterin) 氨基喋呤(Aminopterin) 雄激素类(Androgens) 雄激素类(Androgens) 白消安(Busulfan) 白消安(Busulfan)治疗慢粒白血病 卡马西平(Carbamazepine) 卡马西平(Carbamazepine)镇痛,治疗三叉 神经痛
钙通道拮抗剂 C Cailcium Channel Antagonists 硝苯吡啶 Nifedipine
(心痛定) 冠状动脉扩张剂
戊脉安
(异博定) 异博定)
Verapamil
血管紧张素转换酶抑制剂类 C/D (Angiotensin(Angiotensin-converting enzyme inhibitors) 巯甲丙脯酸Captopil 巯甲丙脯酸Captopil 有致畸(主要肾) (开博通) 妊娠期禁用 抗高血压药 甲基多巴 Methyldopa C 肼苯达嗪 Hydralazine C 用于PIH 用于PIH