段的肿瘤子代细胞，这种方式只能使肿瘤暂时缩小，不能根除
CSC，这是肿瘤复发与转移的主要原因。 • CSC分化的储备性、耐药性、抵抗放疗，在当今肿瘤治疗过程中
难以被清除，导致肿瘤复发与转移。
• 因此，研制开发靶向作用于CSC的药物，对根治恶性肿抑制是体内维持正常组织稳态机制在体外的一种反映，
但是肿瘤细胞却丧失了这种接触抑制。 • 细胞接触抑制与Hippo和生长因子受体等信号通路的相关，某些 肿瘤相关基因的异常表达能够调节这些信号通路的活性，进而 导致肿瘤细胞丧失细胞接触抑制的能力。
• NF2：2型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 2，NF2)基 因， 是一种抑癌基因，NF2基因编码Merlin蛋白，该蛋白 通过使细胞表面黏附分子结合到跨膜受体酪氨酸激酶上
• 以外生性方式生长的恶性肿瘤由于生长迅速，肿瘤中央部血液
供应相对不足，肿瘤细胞易发生坏死，坏死组织脱落后形成底 部高低不平、边缘隆起的恶性溃疡。
外生性生长
exophytic growth
三、浸润性生长
• 定义：肿瘤细胞沿周围组织间隙或淋巴管向周围组织伸展，类 似树根长入泥土，浸润并破坏周围组织，从而使肿瘤组织与周 围正常组织界限不清，相互交错。
（如EGF受体） 调控细胞接触抑制。
• Merlin蛋白阻止生长因子与生长因子受体的结合，有效地
限制了促有丝分裂信号的传导，抑制细胞增殖。
• NF2缺失与神经纤维瘤病的发生具有密切的关系。
第三节：肿瘤干细胞与肿瘤生长
• 干细胞（stem cell）是一类具有自我复制能力（selfrenewing）的多潜能细胞。在一定条件下，它可以分化成 多种功能细胞.
膨胀性生长
膨胀性生长
二、外生性生长
• 定义：体表肿瘤和体腔（如胸腔、腹腔）内面的肿瘤，或管道 器官（如消化道、泌尿生殖道）腔面的肿瘤，常向表面生长并 形成突起，呈乳头状、息肉状、蕈（xùn）状或菜花状，这种生 长方式称为外生性生长(exophytic, growth)。 • 良性肿瘤和恶性肿瘤都可呈外生性生长 • 恶性肿瘤在外生性生长的同时，其基底部往往有浸润。
第六章 细胞增殖与肿瘤生长
第一节 肿瘤的生长方式
• 肿瘤的生长方式主要取决于肿瘤细胞的生物学特性、肿瘤
的发生部位以及机体的防御能力。按照不同肿瘤的生物学
特性，肿瘤的生长方式可分为三种： 膨胀性生长 肿瘤的生长方式 外生性生长 浸润性生长
一、膨胀性生长
• 膨胀性生长：肿瘤周围有完整的纤维性被膜，与周围组织 分界清楚，生长时向四周均匀扩张，许多良性肿瘤呈膨胀 性生长( expansive growth)。
2、生长分数（growth fraction，GF）
定义：肿瘤细胞群体中处于增殖状态（S期+G2期）的细胞的 比例 特征：初期，细胞分裂繁殖活跃，生长分数高。随着肿瘤的 持续生长，不断有肿瘤细胞发生分化，大多数肿瘤细胞进 入静止期（GO期），分裂繁殖停滞。
• 许多抗肿瘤的化学治疗药物是通过干扰细胞增殖起作用。 因此，生长分数高的肿瘤（如高度恶性的淋巴瘤）对于化 学治疗药物敏感。 生长分数低的肿瘤（常见于实体瘤，如结肠癌），则它对化
• 肿瘤细胞倍增时间
• 生长分数
• 肿瘤细胞的生成与丢失
1、肿瘤细胞倍增时间(doubling time)
定义：从一个细胞分裂繁殖为两个子代细胞所需的时间。
多数恶性肿瘤细胞的倍增时间并不比正常细胞更短，而是与
正常细胞相似或比正常细胞更长。因此，肿瘤细胞倍增时
间缩短可能不是引起恶性肿瘤生长迅速的主要原因。 临床上所指的倍增时间实际上是指体积增大一倍所用时间。
学药物的敏感性可能就比较低。
治疗应对：临床上可以先进行放射治疗或手术治疗，缩小或 去除大部分瘤体，残余的GO期瘤细胞可再进入增殖期，从而 增加肿瘤对化学治疗的敏感性。
3、肿瘤细胞的生成与丢失
肿瘤细胞丢失：肿瘤生长过程中，由于营养供应和机体抗肿瘤反应等因 素的影响，一些肿瘤细胞会死亡，并且常常以凋亡的形式发生。 肿瘤细胞的生成与丢失是影响肿瘤生长速度的一个重要因素。肿瘤细胞 的生成与丢失的比例，可能在很大程度上决定肿瘤是否能持续生长。 生长分数相对高的肿瘤（如急性白血病和小细胞肺癌），瘤细胞的生成
csc
肿瘤祖细胞 肿瘤细胞
• 终末阶段肿瘤细胞具有分裂增生能力，不再分化，最后凋 亡。 • 只要CSC存在，肿瘤就不能消除，并且可以导致恶性肿瘤 重新复发和增殖。 肿瘤细胞团中除CSC以外的所有肿瘤细 胞，均称为肿瘤子代细胞，具有较强的分裂增生能力。。
• 肿瘤治疗途径的理论是彻底杀灭CSC，从根源上铲除肿瘤增殖细 胞池。 • 现阶段的肿瘤治疗药物（如化疗），大多针对处于增殖活跃阶
• 特点：浸润性肿瘤没有被膜，与邻近的正常组织无明显界限。
• 临床触诊时，肿瘤固定，活动度小。手术切除这种肿瘤时，需 要比较广泛地切除一部分周围正常组织，因为这些部位也可能 有少量肿瘤细胞浸润。若切除不彻底，术后容易复发。
• 依据其生长的部位及恶性程度不同可显示不同的形态。 • 发生于内脏深处者常呈不规则的结节状。 • 而发生在空腔器官的肿瘤，依其恶性程度、生长状况，形 态可不同。恶性程度低者可突出于表面呈结节状或乳头状， 基底部向周围浸润较轻；恶性程度高者由于肿瘤细胞从基 底部不断向周围浸润而呈片状增厚的斑块，重者腔壁弥漫 性增厚、变硬。
分化程度高 ：慢
分化程度低 ：快 此外还与肿瘤的血供、激素水平等有关。 良性肿瘤生长缓慢，常可持续几年到几十年。如果其生长速度突 然加快，则有恶性转化的可能。
分化程度低的恶性肿瘤生长较快，短期内就可形成明显的肿块，
并且由于血管形成和营养供应相对不足，易发生坏死、出血等 继发改变。
影响肿瘤生长速度因素
等中证实了肿瘤干细胞的存在。
• 肿瘤细胞团是一个异质性的群体，具有特定的层级结构； • csc在肿瘤细胞的最顶端，其次是肿瘤祖细胞，最终分化为 终末阶段的肿瘤细胞（成熟肿瘤细胞）。 • CSC形成肿瘤分裂增生的储备细胞池，肿瘤祖细胞具有分 裂和分化能力，可分化为肿瘤前体细胞，但最终均分化为
终末阶段肿瘤细胞。
远大于丢失，其生长速度明显超过丢失的肿瘤（如结肠癌）生长快。
促进肿瘤细胞死亡和抑制肿瘤细胞增殖，是肿瘤治疗的两个重要方面。
肿瘤细胞的丢失
缺血缺氧 肿 瘤 细 胞 丢 失
机体抗肿瘤免疫
放疗，化疗
细胞接触抑制
• 定义：二维培养的正常细胞由于细胞数量密集，形成细胞与细 胞之间的接触，进而抑制细胞的增殖，该机制被称作细胞接触 抑制(contact inhibition)；
• 干细胞主要特征：自我更新、不对称性分裂和诱导分化潜
能。
• 不对称分裂：一种细胞分裂的方式，就是指分裂的方式是 不对称性质的，母细胞产生的两个子细胞的类型各不相同。
• 肿瘤干细胞(cancer stem cell，CSC)：肿瘤细胞群体中，少 量细胞具有干细胞的特征
• CSC是一种异常的干细胞，与肿瘤的发生、治疗、预后、 复发和转移关系极为密切。 • CSC与正常干细胞生物学特性类似，通过对称分裂与不对 称分裂进行扩增与分化，可表达干细胞类似标志物。 • 目前，已经在白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、大肠癌
• 乳腺癌：乳腺标本内可见灰白色、形状不规则的肿瘤组织， 从瘤组织伸出多数突起侵入周围脂肪内
癌组织
• 乳腺浸润性导管癌的X线 片：显示肿瘤呈放射状 向周围组织浸润，边界 不清，肿瘤内可见多数
钙化灶（红箭头处）
第二节：肿瘤生长的动力学
一、肿瘤生长速度
不同肿瘤生长速度差别很大 生长速度(rate of growth)：主要取决于分化程度，
• 特点：生长较慢，不侵袭周围正常组织。当肿瘤的周围无
明显阻碍时，机械性地挤压邻近组织，遇到较大阻力时，
肿瘤可被塑成椭圆、扁圆或哑铃形等。有被膜的肿瘤触诊
时常常可以被推动，手术容易摘除，不易复发。
• 对局部器官、组织的影响：挤压或阻塞。 • 部分恶性肿瘤亦可呈膨胀性生长，如早期的肉瘤、甲状腺 滤泡性癌、肾癌、部分肝细胞型肝癌； • 通常有包膜的恶性肿瘤无论包膜完整与否，都较无包膜者 预后好。