体内药物暴露
（化学形式/浓度）
机体对药物的作用
反映药物“物质” 的一种形式 相对准确
浓度-效应
给药剂量
反映药物“物质” 的一种形式
好用，但不准确
药物对机体的作用
毒副作用
1
体内药物浓度
Efficacy
Drug response
Safety
Concentrations
Dose A.R.
Size Freq. D.F.
i.v. p.o. i.m.
Drug administration
p.o.
i.v.
Absorption
M.P.
Dose-response relationship
Activities
Pharmacokinetics
Systemic exposure
Presystemic disposition
Disposition
全国药物安全性评价专题负责人第二期高级培训班
中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会 中国药学会药物安全性评价专业委员会 中国药理学会药物毒理专业委员会
毒代动力学及 其研究方法
李川
（021-50803106；chli@） 中国科学院上海药物研究所 上海药物代谢研究中心
from animals to humans
二 影响体内药物暴露的因素
影响体内药物暴露的因素
■ 给药因素 ■ 药代因素 ■ 种属因素 ■ 它物影响
给药因素
□ 给药途径 □ 给药剂量 □ 给药频率 □ 给药剂型 □ 化学稳定
药代因素
药物的吸收与其在体内的变化过程
药物原形从给药 部位到达体内可 检测部位的过程
药物胆汁排泄有显著的种属差异。
它物影响
□ 饲料影响 □ 饮水影响 □ 麻醉剂影响 □ DDI、HDI
3
有关体内药物暴露的信息
■ 药物原形的系统暴露及其与剂量的关系 ■ 药物的代谢途径及主要暴露形式
（主要代谢物的活性） ■ 系统暴露与组织暴露的同步性 ■ 尿排泄与系统暴露的相关性 ■ 尿排泄与系统暴露的相关性 ■ 系统暴露的体内关键调控环节 ■ 系统暴露的个体间、雌雄间、种属间差异
体内药物暴露信息的获取
检测部位（样品） 检测对象（化合物）
药物在作用靶位的浓度 药物的体内浓度 药物的血中浓度
（血浆、血清、全血）
药物的组织浓度
（组织匀浆、细胞间液）
药物在排泄物中的浓度
（尿、胆汁、粪便）
实测目标浓度 替代标识浓度
药物代谢物谱比较 药物原型的浓度
（总浓度、游离浓度）
药物的代谢物浓度
（活性代谢物、主要代谢物、 多个代谢物、手性化合物）
药物在体内从一 个部位向其它部 位的可逆地转移
药物 在
吸收部位
分布
Distribution
吸收 Absorption
药物
在
体内
药物在体内发 生生化转变， 生成了代谢物
Metab代oli谢sm
Excreti排on泄
药物原形的另一种 消除途径，代谢物 也由此离开机体
排出体外 的
药物
ADME
代谢物
排泄 Excretion
药物通过血脑屏障（BBB）
■ 足够的脂溶性 ■ 极性适中 ■ 不是P-gp的底物
Clin. Pharmacol. Ther. 2005
代谢
肝脏是最主要的药物代谢器官，其它有肠、肾和肺； 药物在细胞中的代谢主要在内质网和胞液中进行。
Absorption
Distribution
Drug (Xenobiotics)
ICH Topic S3A Toxicokinetics: A Guidance for Assessing Systemic
Exposure in Toxicology Studies Date for Coming into Operation: June1, 1995
/emea.html
一相代谢反应（Phase I reactions/Functionalization reactions） 在原药分子中引入或使其暴露功能团
二相代谢反应（Phase II reactions/Conjugation reactions） 让内源性的葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽或氨基酸等与原药分子 或一相代谢物分子上的功能团产生共价结合
排泄
胆汁排泄
大分子药物和代谢物，MW > 500（人）、MW > 300（大鼠）
种属差异较大，小鼠、大鼠及犬的排泄较强，兔、豚鼠、猴、人的较弱
肾排泄
极性、水溶性、小分子（MW < 500）及代谢慢的药物
涉及肾小球过滤、肾小管重吸收及肾小管主动分泌
肾功能 尿的pH值（4.5~8.5）（血：7.3~7.5）
首过效应
Clin. Pharmacol. Ther. 2005
分布
通过测量动物各组织中的药物浓度可获取药物分布信息， 人的药物分布信息通常利用血药浓度数据进行初略估计。
Plasma
Bound Unbound
Tissue
Bound Unbound
■ 药物与血浆蛋白和组织蛋白结合的差异 ■ 器官组织的血液流速 ■ 药物的脂溶性
中国科学院上海药物研究所李川课题组 近五年由完成药代研究后获SFDA临床试验批件的新药
No.
药品名
1 (5R)-5-羟基雷公藤内酯醇 片
2 注射用熊果酸纳米脂质体
3 羟尼酮胶囊
4 甲磺酸阿帕替尼片
5 注射用马来酸氨柔比星
6 吡美拉唑肠溶片
7 吗啉硝唑注射液
8 酒石酸长春氟宁注射液
9 槐果碱注射液
批件号 2009L03464
Formulation
Commercial Human AEs
ToAxnicimityal
EfCficliancicyal
Other
Br. J. Clin. Pharmacol. 25: 387 (1988)
Nature Rev./Drug discovery 3: 711 (2004)
化合物资源
新药上市前必须对其 安全性进行仔细评估
毒代动力学研究是做好药物安评工作 的一个工具，不应机械地将其看成一项规 定必做的内容。
解释毒副反应 帮助试验设计
“毒代动力学”的基本研究目标
■ 揭示安评中新药在试验动物体内的系统暴露水平、及其与给药 剂量的相关性和随时间变化的过程。
“毒代动力学”的其它研究目标
■ 将安评中新药的体内暴露情况与其出现的毒副反应相关联，并 将此用于预测在下一步临床试验中可能出现的毒理学反应； ■ 为非临床毒性试验确定合适的动物种属和给药方案提供帮助； ■ 与安评中出现的毒副反应相结合，为设计拟开展的非临床安评 试验提供信息支持。
排出体外 的
代谢物
2
吸收
肠肝屏障
吸收是指药物原形从给药部位到达体循环的过程。药 物吸收的延迟和吸收过程中药物的损失均会影响药效，甚 至造成药物治疗的失败。
■ 肠上皮细胞紧密连接（膜通透性） ■ 肠上皮细胞肠腔测外排（P-gp等） ■ 肠上皮细胞内酶代谢（CYP3A、UGT等） ■ 肝细胞内酶代谢（CYP、UGT等） ■ 肝细胞胆小管测外排（OATP/OCT//P-gp/MRP2）
Байду номын сангаас
Lipophilic
药物代谢酶
Enzyme(s)
Metabolism
Excretion
Hydrophilic
Metabolism provides a mechanism for ridding the body
of undesirable foreign compounds and drugs.
药物代谢反应可分为“一相代谢反应”和“二相代谢反应”
4
SFDA指导原则中的毒代动力学
■ 化学药物非临床药代动力学研究技术指 导原则（2005）
■ 化学药物长期毒性实验技术指导原则 （2005）
■ 中药、天然药物长期毒性研究技术指导 原则（2005）
■ 细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指 导原则（2006）
■ 药物遗传毒性研究技术指导原则（2007）
2009年11月·成都
演讲内容
一 新药安评与体内药物暴露 二 影响体内药物暴露的因素 三 毒代动力学的概念 四 毒代动力学的研究方法与实施 五 小结
一 新药安评与体内药物暴露
过去20多年在新药研发领域发生的变化
45% 30%
ADME/PK
15%
0%
Financial
CaImndpirdoavteed
I.E. I.M. B.E. H.M.
Distribution Metabolism Excretion
Action mechanisms
Drug response
Concentration at action site
药物安全性评价
□ Hazard identification □ Hazard characterization □ Exploration of risk assessment
药物的吸收 与其在体内 的变化过程
Biotranslocation
转移
机体对药物的暴露
膜通透 转运体 核
受 血浆蛋白 体
转化
Biotransformation
药物代谢酶
(Parent compounds/metabolites/reactive intermediates)
CYP、UGT、羧酸酯酶等药物代谢酶均表现出种属差异。这些 种属差异表现在底物特异性、代谢速率、代谢物谱（代谢途径、手 性代谢）、酶受抑制剂、诱导剂、激素等的影响、性别差异等上。