生产设备清洁验证质量风险评估1目录一、组建风险评估小组-------------------------------------------------3二、质量风险评估的目的-----------------------------------------------4三、质量风险评估的范围-----------------------------------------------4四、评估方法---------------------------------------------------------4五、影响清洁验证效果的因素-------------------------------------------6六、参考文件---------------------------------------------------------7七、实施风险评估-----------------------------------------------------8八、本次风险评估结论：-----------------------------------------------1323一、 组建风险评估小组：2013年4月，公司决定由质量部组织生产部、质检科、质保科、前处理提取车间、综合制剂车间、原料车间、栓剂乳膏车间，成立“清洁验证风险管理小组”，由 担任组长， 担任副组长，正式启动风险管理程序。

小组成员名单、分工、职责如下： 序 号 姓 名 所在部门或岗位 组内职务 组 内 职 责1 质量副总 组长 负责召集小组会议，组织数据、信息收集；负责数据、信息汇总评价；负责撰写报告。

2 生产副总 副组长 负责协调、决策，为风险管理小组提供必要的资源3生产科科长 组员 负责组织协调车间相关工作，协调和推进风险分析进程。

4 质检科科长 组员 负责组织检验及数据分析相关工作，协调和推进风险分析进程。

5 质保科科长 组员 负责监控车间规范操作，并协助组长数据整理及评价。

6 生产科 组员参与风险分析活动，收集或提供必要的数据、信息、资料；完成风险管理小组安排的各项工作。

7 生产科 组员 8 质检科 组员 9 车间副主任 组员 10车间副主任组员风险管理小组于2013年月日召开了首次会议，确定了本次风险分析的活动目的、范围、评估方法及日程安排。

组织成立见附件“关于组建清洁验证风险评估的通知”二、质量风险评估的目的2010版GMP第七章“确认与验证”的一百四十三条规定：“清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。

清洁验证应综合考虑设备的使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

”本报告的目的，就是运用风险管理的工具，全面评估公司各车间的清洁验证，通过质量风险管理方法评估后确定清洁验证中的风险及相应措施，以确保经过清洁验证证明的清洁方法具有有效性，能够保证不会产生污染和交叉污染。

由于施工改造进度不同，本次评估经过几个阶段，从2013年月日起直到月日相关验证完成。

三、风险评估的范围评估包括生产系统改造后需要清洁所涉及的工艺设备及管道、物料、控制系统、关键设施、环境控制和人员操作。

据此，范围主要是：前处理提取车间所需要清洁的所有工艺设备及管道；综合制剂车间所需要清洁的所有工艺设备及管道；栓剂乳膏剂车间所需要清洁的所有工艺设备及管道；原料车间所需要清洁的所有工艺设备及管道；物料：包括活性成分、中间品、辅料、清洁剂等；清洁操作时相关的控制系统、关键设施、环境控制；其他辅助设备、公用工程系统（如空调、纯化水系统、压缩空气）等。

岗位操作人员的规范操作及培训。

四、评估方法进行风险评估所用的方法遵循因果关系图（鱼骨图）以及FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。

风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整的风险。

风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、发生几率及可探测性上。

判定标准：根据药品生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生几率及可探测性的评定等级均为十级。

判定依据如下：4表1：风险的严重程度（SEV）评分制（10分制）结果结果的严重性评分严重危害在没有任何预兆或有预兆的情况下发生的，影响操作人员和机器安全或违反有关法律法规的及其严重的失败模式。

9-10高造成生产线的较大破坏，可能造成产品部分或全部报废，使产品或系统主要功能失败或或降级工作，且顾客（包括下工序和最终用户）不满意。

7-8中等对生产线造成较小的破坏，可能有部分产品需报废（但无需挑选）或需对100%产品进行返工。

顾客感觉到不方便或有些不满。

5-6 低对生产线造成较小的破坏，可能需对产品进行挑选，部分产品进行返工。

有一半到大部分的顾客可以发现这些缺陷。

3-4微小对生产线造成微小的破坏，部分产品需进行返工。

但很少有顾客可以发现到缺陷，或者对产品无影响，客户很难发现到缺陷。

1-2表2：风险的发生几率（OCC）评分制（10分制）失败发生的可能性失败的几率举例评分非常高：几乎不可避免失败≥1/3 极频繁的发生9-10高：反复发生的失败≥1/20 每日发生7-8中等：偶尔发生的失败≥1/2000 每月发生5-6低：相对非常少发生的失败≥1/10000 每几个月发生一次3-4微小：几乎不可能发生的失败≤1/150000 仅发生过一次1-25表3：风险被检测或发现的可能性（DET）评分制（10分制）发现的可能性在发生之前通过过程控制可以检测出缺陷的可能性大小评分绝对不可能或极小完全没有有效的方法或目前的方法几乎不可能检测出失败模式9-10 可能性较低目前的方法只有较低的可能性可以检测出失败模式7-8中等可能性目前的方法有中等的可能性可以检测出失败模式5-6可能性较大目前的方法有较大的可能性可以检测出失败模式3-4 可能性非常大或几乎肯定能目前的方法可以检测出失败模式的可能性非常大或几乎可以肯定，有可靠的检测方法。

1-2 RPN是事件发生的几率、严重程度核可探测性三者的乘积，用来衡量规程的缺陷，以便于采取可能的措施风险优先数量及等级判定测量范围1-125 RPN：风险优先数量及等级判定严重性*发生几率*可探测性＜9 低9-36 中＞37 高五、影响清洁验证效果的因素1、清洁验证的要求：目测标准、活性成分的残留、清洁剂的残留量、微生物污染。

2、现在执行的相关质量控制点参数3、相关设备及管道系统4、相关控制系统及环境设施5、人员操作及培训6、相关取样标准及残留量测定等检验标准67活性成分残留 设备自身清洗 系统性能 清洁操作技能 性能（如喷淋球）取样错误 清洁剂残留难清洁的辅料 清洁剂设计 培训、考核（如冲洗水） 清洁验证 效果环境洁净度 人员取样标准未统一微生物污染 残留量标准错误清洁规程制定不合理六、参考文件序号 文件名称 保存部门备注1 验证文件质量部 2 设备和仪表确认文件 设备部 5 产品质量指标 质量部6 原料和半成品质量指标 质量部7 工艺规程 质量部 9 操作规程 质量部 10清洁规程质量部人为因素设备因素 原辅料因素 环境因素 标准因素清洁验证 效果11 批记录质量部12 偏差汇总质量部13 变更汇总质量部七、实施风险评估2014年4月10日，清洁验证风险评估小组再次召开会议，对影响清洁验证效果的工艺参数进行全面分析。

1、对影响清洁验证效果的工艺参数分析评估序号风险项目可能的失败模式影响的严重程度（S）原因的发生几率（O）发现的可能性（D）风险等级RPN 可能的失败影响严重程度评分可导致失败的可能的原因发生几率评分现在的控制手段发现的可能性评分1设备系统是否正常运行系统失效造成性能达不到要求5 系统故障或系统设计缺陷导致死角较多3 （1）设备采购时，设备部会同生产部，根据生产需要，设备部在前期介入设备设计工作，并做好设备确认。

（2）做好安装确认、运行确认、性能确认，加强设备维护保养2 30 单体设备能否自身清洁单体设备无自身清洁或自身清洁功能故障、失效5单体设备设计缺陷、材质未达到要求或维护保养不力，导致设备清洁不能达到要求3 2 30清洁剂选择是否合适清洁剂清洁效果未达到设计要求4清洁剂在极端情况下流速、流型等参数达不到要求，清洁不彻底3 2 302 人员操作人员操作错误清洁工作失败 5 未按SOP操作 3加强员工培训，车间QA实行随时严控，实施抽检。

2 30人员取样是否正确取样失败 5 未在最难清洁部位取样 3加强员工培训，在文件及规程中明确在最难清洁部位取样。

4 6083 原辅料产品活性成分残留是否超标残留超标清洁失败 5（1）清洁剂选择不合理；（2）操作人员操作失败.3（1）事先做好清洁剂选择准备工作，按照ICH“残留溶剂指南”合理选择恰当的清洁剂。

（2）加强员工培训，规范SOP操作。

4 60难于清洁的辅料残留是否超标残留超标清洁失败 5 3 4 60清洁剂残留量是否超标残留超标清洁失败 4清洁剂的选用不恰当，清洁性能差、残留量高。

3合理选择专属性强、低残留的清洁剂。

4 484环境环境洁净度超标清洁验证可能失败 4HVAC、水或者压缩空气系统失效导致清洁验证失效。

3加强HVAC、水或者压缩空气系统的维护保养工作，验证前予以确认，确保清洁验证顺利进行。

4 48菌超标微生物污染导致清洁验证可能失败4 3 4 48设备在最后一次使用、清洁前污染特别严重。

设备难于与清洁或无法清洁。

4在设备最后一次使用与清洁之前的时间间隔（清洁后放置时间）太长，被再次污染。

3通过清洁验证确认待清洁后放置时间的参数，并写入操作SOP。

4 48在清洁后放置时间太长设备被污染 4连续生产间歇时，已清洁设备在清洁后到下一次使用的时间间隔（清洁后放置时间）过长，被再次污染。

3通过清洁验证确认待清洁后放置时间的参数，并写入操作SOP。

4 4895标准取样标准是否符合规定。

标准不具有代表性 5 取样标准不统一 3 取样标准按无菌药品指南制定，加强员工培训。

2 30残留量检验标准选择是否合适。

残留量标准制定错误 5（1）残留量标准指定不合理。

（2）残留量标准检验方法错误。

3（1）残留量标准按无菌药品指南制定；（2）QC需采用经验证过的残留量检验方法进行检验，并保持持续的验证状态。

2 302、对中/高风险项目的重新评估改进措施实施后对已经确认的对中/高风险项目的重新评估。

见下表10对影响清洁验证效果的中/高风险项目采取改进措施后重新评估序号风险项目潜在失效影响严重程度（S）潜在失效原因实施的改进措施发生的可能性（P）可探测性（D）风险等级(RPN)1设备在线清洁（CIP）和在线灭菌（SIP）系统失效或性能达不到要求。