多品种矩阵法通常选择： 处方中最大的API浓度 最大的产品剂量 最难清洁的产品 最具毒性的产品 粘粉最多的 最长的清洁前保留时间
多品种矩阵法示例
API A
B C D E Hardest to clean
Solubility 1
1 3 1 2
Toxicity 4
2 3 3 2
•
GMP(2010) 要求:
• 第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止 污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和 消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残 留物检验方法的灵敏度等因素。
国际法规要求:
• “对……清洁规程的验证应给予特别的关注”（WHO） • “应进行清洁验证老确认清洁规程的有效性”（PIC/S） • “数据应当支持残留物已被降低到一个可接收的水平这一结论” （FDA）
Ther. dose 4
3 2 3 3
Swab limit 4
4 4 4 4
2.7
2.0 1.7 1.0 3.0
F
2.5
1 = Easy 2 = Medium 3 = Difficult
2
1 Freely soluble 2 Sparingly soluble 3 Insoluble
1
1 Practically nontoxic 2 Moderately toxic 3 Very toxic 4 Extremely toxic 5 Super toxic
3
1 >1000 mg 2 100-1000 mg 3 10-99 mg 4 1-9 mg 5 <1 mg
3
1 High limit 2 Moderately high limit 3 Moderately low limit 4 Low limit 5 Very low limit
多设备矩阵法示例（Bracketing）
允许的最大迁移量（MACO）和安全因子
在计算允许的最大迁移量应通过不同的出发点选择最严的标准： 日治疗剂量 毒性数据 常规标准10ppm 医学建议
单个剂量的概念
• 单个剂量的概念是一种较为保守的清洁验证途径，它假定所有的污染 全部集中在接下来的产品的某一个单个剂量中。使用于最终的成型和 充填，但是不使用于液体制剂和API。
Review Events
定义风险需要回答的三个问题
什么地方可能出错？ 出错的可能性有多大？ 出错的严重程度是怎样的？
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关于患者的风险和工艺的风险
1. 患者的风险是由于清洁的不有效直接或间接的给患者带来的负面的影响， 比如： 降低治疗效果 过敏反应 对患者造成伤害 引起患者的死亡 2. 工艺的风险是由于清洁的不有效直接或间接的给工艺带来的影响，比如： 杂质曲线 收率 生产效率 额外的工作
unacceptable
Risk Communication
Risk Management Tools
Risk Control Risk Reduction Risk Acceptance
Output / Result of the Quality Risk Management Process
Risk Review
所处的生产步骤
API 早期合成阶段 纯化之后 制剂 称量 成型 最终完成 包装
36
给药途径
1. 常见的给药途径 口服 注射 2. 注射药物的清洁验证应考虑设定内毒素和可见异物的标准
取样方法
取样类型 接触碟
风险等级 高
淋洗
擦拭 低
选择取样方法时应考虑： 设备设计 清洁程序 清洁的产品和物料
B 3x1 3x1 3x1 3x1 3x1 15
C 2x1 2x1 2x1 2x1 2x1 10
D 3x1 1x1 1x1 1x1 3x1 9
E 2x1 1x1 1x1 1x1 2x1 7
F 3x1 0 0 0 3x1 6
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最差情况
最差情况可以是最差情况产品，最差情况设备，PAR内的最差清洁参数， 需要考虑的因素：
清洁验证的哪些方面可以使用风险评估的途径？
接受标准的建立 取样 位置 数量 测试方法 清洁剂的选择 多品种矩阵法的应用（Bracketing）
基于风险分析的接收标准
清洁验证接受标准的建立应考虑 允许的最大迁移量（MACO）和安全因子 单个剂量的概念 所处的生产步骤 给药途径
产品（溶解性能，清洁难易程度，API含量，毒性） 设备（最难清洁，最大的，最小的） 清洁流程（清洁剂浓度，水压，搅拌速度，时间，温度）
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常用的工具
FTA (Fault Tree Analysis)
FMEA(Failure Mode and Effect Analysis)
HACCP(Hazard Analysis and Critical Control Point)
产品的安全性与清洁验证
2013.06.08
药品的质量属性？
安全 有效
影响药品安全性 — 污染和交叉污染
• 药品生产的每个工序结束后，对设备的清洁是防止污染和交叉污染的 有效和必要的手段。 • 残留物...... – 原料 – 辅料 – 微生物及代谢物
GMP(2010) 要求:
• • 第七十一条 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途， 应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、 清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。 第七十二条 应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保 存相应的操作记录。 第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。 生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用 设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保 护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、 使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式 对各消 毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方 法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。
清洁程序开发的基本要素
1. 残留物的特性： A 结构特点 B 物理特性 C 化学特性 D 数量 2. 清洁对象 A 部件 B 设备 3. 采用什么样的清洁技术 A 手工清洁 B 在线清洁 C 离线清洁
残留有哪些？
清洁程序的开发之前应首先确定残留物 残留物应包括： 活性成份 降解产物 辅料 发酵残留 色素 香精 清洁剂 微生物
假设有8个类似设计的容器，容积不同，但是使用相同的清洁流程
Tanks 1 - 5000 liter 2 - 1000 liter 3 - 500 liter 1 - 100 liter 1 - 50 liter Total
Full 3x1 3x2 3x3 3x1 3x1 24
A 2x1 2x2 2x3 2x1 2x1 16
清洁剂
选择一个良好的清洁剂应当考虑： 最大限度的移除残留（API和其他辅料） 和设备表面的良好的相容性 接触时间 来自于批准的供应商 对健康，安全和环境的影响 稀释 礼来工厂（固体制剂）使用的设备清洁剂： Lisk9 （SAF Kleen No.9） Lisk9 E CIP100 CIP200 Descale 水
消毒剂
目的：移除微生物的污染 常见的消毒剂： 苛性钠 （1.0M 氢氧化钠） LpH-SE 0.4% 常见的内毒素清洁剂： 苛性钠 柠檬酸 双氧水
机械作用力 - 受益面
在使用清洁剂之前先使用机械作用力的清洁： 减少设备表面残留的附着 减少清洁剂的使用量 减少清洁溶剂（通常为水）的使用量 降低清洁的时间 对于一些难溶的物料，可能是唯一选择
残留物特性
结构特点：简单/复杂 物理特性：液态/固态
化学特性：溶解性能/稳定性
数量和位置：总量和分布情况
清洁对象
部件或设备结构：材质 尺寸和外形：最难清洁部位
相容性：清洁剂/温度
清洁技术
手工清洁 在线清洁
离线清洁
混合型
清洁参数
时间 温度
清洁剂浓度
第二部分：基于风险分析的清洁验证
行业所面临的挑战： 在削减开支同时面临更加严格的法规符合性要求 基于风险分析，可以集中注意力关注对工艺和产品质量有关键影响的要素 上
什么是风险？
风险是造成伤害的可能性和伤害严重程度的结合：
Q9 Risk Management Process
Initiate Quality Risk Management Process Risk Assessment Risk Identification Risk Analysis Risk Evaluation
清洁剂
清洁剂的浓度：
清洁剂的浓度对清洁效果起关键性作用
清洁剂浓度的选择： 参考供应商的推荐-产品技术资料 实验室评估数据 综合考虑时间和成本实现清洁程序的优化
清洁剂的管理
清洁剂清单：清洁剂名称，代码，适用范围，供应商 变更控制： 新增或删除清洁剂 改变适用范围 供应商制造工厂的变更
第三部分：清洁验证的设计和清洁验证方案
清洁验证要求 确保清洁流程，取样流程和限度反映了真实的设备使用情况 通常通过3批连续的验证来确保清洁流程的有效性 如果执行的是同步验证，需要在方案中进行解释
样品数量
有几个关键的取样点被定义？ 根据设备的尺寸大小，应取几个样品? 涉及到多少中物料材质？ 多少可以被测试？
取样位置
取样位置的选择应考虑： 设备的复杂程度（管路，阀门，形状） 工艺类型（溶液，混悬液，干混） 使用的物料 材质