三、考察项目： 1、增加了新剂型的考察项目见附表（药典） 具体考察项目应结合品种的特性进行（中心） 2、显著变化（中心）：理化性质超过质量 标 准（原料） 制剂：含量超过5%，有关物质超标。制剂 考 察指标超标。 四、影响因素试验 1、原料药必须进行此项研究，而制剂则强 调 在制剂处方筛选与工艺研究中进行此项试验（药
2、辅料的理化性质与合理用量范围 不常用的辅料需进行必要的药理毒理试验， 改变经药途径的辅料，证明其安全性 （三）处方设计 （四）处方筛选与优化 如与已上市产品的处方主药、辅料、规格、用 量一致则以已有处方的依据。 1、制剂基本性能评价
片剂：外观、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度 或释放度，有关物质、含量、颗粒流动 性 （休止角）、均匀度（小剂量片） 胶囊：外观、内容物流动性（休止角）、溶出度 或释放度、含量均匀性（小剂量）堆密 度、 有关物质、含量。 方法：比较法、正交预计、均匀设计。 2、稳定性评价：用影响因素试验（低温、 冻 融条件）
3、需要冷冻保存的药品可不进行加速试验 （中心） 4、加速条例不变均一致 六、长期试验 1、目的，除为有效期制订提供依据外，还可 考察运输、保存、使用过程中稳定性（中心）
2、增加国际气候带 气候带 温带 亚热带 干热带 湿热带 英国、北欧、加拿大、俄罗斯 美国、日本、南欧 伊朗、伊拉克、苏丹 巴西、加纳、印尼 推导MKT 21℃，45%RH 25 ℃，60%RH 30 ℃，35%RH 30 ℃，70%RH
谢谢大家
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2、原料与制剂不分均要求。软膏、注射液应提供 低 温下的数据（如冻融试验）（中心） 3、高温、高湿、光照条件未变 4、降解产物研究方法 ①热：固体在空气、氮气条件下90℃，24h ②氧化：30% H2O2溶液，室温7天；5% H2O2 溶液， 90℃，24h ③酸：0.1M-1M HCl溶液，室温7天；90℃ 24h （80℃ 3天） ④碱：0.1M-1M NaOH溶液，室温7天；90℃， 24h
化学药物制剂研究基本技术指导原则
一、药物制剂研究的基本内容 1、剂型的选择 2、处方研究 3、制备工艺 4、包装材料的选择 5、质量研究与稳定性研究 强调是一个不断完善的过程（临床、生产）
二、处方研究 （一）原料药 1、理化性质 2、生物学性质 3、相容性研究（包括药物与辅料及药物与 药 物）用影响因素试验方法研究 （二）辅料 1、药物与辅料相容性研究 主药：辅料=1：5； 主药：辅料=20： 1 用影响因素实验方法研究
九、稳定性研究结果的评价（中心） 1、贮存条件的确定 2、包装材/容器的确定 3、有效期的确定： 统计分析方法 ①根据回归方程计算各时间点标示量的计算 值y’例：y=99.18-0.26
x
时间（日）
0
3
6
9
12
18
24
30
36
标示量 （% ）
计算标示 量（y’）
99.3
99.1 8
100.54 97.82
⑤水：室温7天；90℃，24h；80℃，3天 ⑥光：750W/m2，51h；8000 Lx， 3周。 用 HPLC，分离分析，制订降解产物的分析方法 五、加速试验： 1、目的：药品审评、制剂设计、包装、运 输、 贮存提供资料（药典） 运输、保存过程中遇到暂短的超常条件（中 心） 2、包装在半透性容器的药物制试（如软袋 装 注射液、塑料瓶装滴眼液，滴鼻液等40℃±2℃）
89.8 2
98.72 85.91
y’+z y’-z
x
②计算标示量（g）95%单侧可信限的置信区间
( xo x) 2 1 1 (0 8) 2 z tN 2 S 3.132 0.9279 1.356 2 N 6 210 x x i


tN-2为概率0.05，自由度N-2的t单侧分布值 （2.132）
七、附录： 1、半透性容器包装药物的稳定性（中心） 加速40℃±2 ℃/20%RH±5% 中等30 ℃±2 ℃/40%RH±5% 长期25 ℃±2 ℃/40%RH±10% 2、稳定性研究报告（中心） 条件中：直立、颠倒放置
关于稳定性中国药典与USP比较 一、内容：包括研究、生产、流通，使用特 殊 产品各个方面，（VSP） 1、USP 23版有指导原则与ICH完全一致， 批 量要求三批中二批中试规模，片剂2500050000片 胶囊25000-50000粒 2、药物剂型（制剂）的稳定性 3、药品调配中的稳定性 4、生物技术/生物制品的稳定性试验指导原 则 二、指导原则中国药典细致具体，可操作性
S
Q 0.9279 N 2
Q=Lyy-bLxy, b为直线斜率 x xo为给定自变量， 为自变量x的平均值 2 （0月时为零）
x x
i
210
0月时y’为99.18% y’+z=99.18+1.365=100.54 y’-z=97.82 本例有效期为25.5日
参பைடு நூலகம்：药剂学第四版 第五章 ③统计分析要求 以上统计分析具体计算方法2005版已删去
七、药品上市后的稳定性研究 1、生产规模的药品继续进行长期试验，必 要 时还应进行加速试验与影响因素试验（中心）， 进一步确认包装贮存条件与有效期。 2、对最初通过生产验证的三批大规模生产 的 产品仍需进行加速试验与长期试验（药典） 八、处方与工艺规格、包装改变后的稳定性 一般应进行稳定性研究，并与变更前稳定性 资 料对比（中心）
97.6 97.3 98.4 96.0 94.0
98.4 97.6 96.8 96.0 94.5 92.9 91.3 2 4 6 0 4 8
99.45 97.34 98.47 96.77 97.66 96.02 96.04 95.08 96.09 92.92 95.27 90.61 94.49 88.27
3、临床评价：如微粉化制剂，缓控制剂，透 皮 制剂，植入与透皮贴剂的动物实验依据。 （五）处方确定 三、制备工艺研究 （一）工艺设计 （二）工艺研究 1、工艺研究与过程控制 2、工艺重视性研究：连续生产三批样品 考 察，记录、生产过程，工艺参数，生 产 设备型号。
3、研究数据的汇总与积累 ①原辅料情况 ②工艺参数操作步骤 ③质 控 指标与范围 ④设备 ⑤规模 ⑥成品检验报告 （三）工艺放大 四、包装材料的选择 药品与包装材料相容性试验 五、质量研究与稳定性研究
原料药与药物制剂稳定性试验指导原则
一、题目改变，化学药物稳定性研究技术指导原 则（中心） 二、样品的规模 一定规模生产的样品（中心），强调规模 生 产的。放大试验规模的产品（药典） ①片剂、胶囊剂10000片左右，②大体积 包装 的制剂（如输液）各项试验所需总量的10倍，③ 特殊品种特殊剂型所需数量，根据情况，灵活掌 握。
药剂学 第四版 药物稳定性 用时间与y、y’、y’-z、y’+z作图，得图5-7， 从 标本量90%处划一条直线与置信区间下界线相 交， 自交点作垂线于时间轴相交处，即为有效期，本 例有效期为25.5个月。
表5-9
N-2 1 2
t单侧分粒数表P=0.05
3 4 5 6 7 8
t值 6.31 2.92 2.35 2.13 2.02 1.94 1.89 1.86