H N
尼 莫 地 平
O O O
O
O
NO2
激活开放钙通道的二氢吡啶类
• BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物 有稳定开放钙通道的作用 • 诱发钙离子流动，增加心脏收缩力
光学异构体的作用不同
• BayK8644和PN202791
–S-体是钙通道的激活剂 –R-体则是阻滞剂
• 其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象
NO2
NO 2
尼 索 地 平
H N O O O
H N O
O NO2
NH2 O O
O
O Cl
*dipine的构效关系
3,5位取代酯基不同, 为手性中心,酯基大 小对活性影响不大, 但不对称影响作用 部位 为活性必需,变成 吡啶环或六氢吡 啶环活性消失
H N O O O O NO2
为活性必需,若为 乙酰基或氰基活 性降低,若为硝基 则激活钙通道
离子通道
• 跨膜的生物大分子 • 具有离子泵的作用，产生和传导电信号 • 参与调节人体多种生理功能
离子通道示意图
离子通道
• 在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞 等可兴奋细胞
– 以电活动形式表现兴奋性的发生和传播
• 出现异常
– 导致疾病尤其是心血管疾病产生
• 药物的靶标
– 尤其对心血管药物设计
–如苯烷胺类、苯并硫氮卓类
主要学习内容
• 重点药物
– 硝苯地平
• 离子通道药物
– 阻滞剂和开放剂������
作业
• 硝苯地平的合成
离子通道的分类
• • • • • 钠通道������ 钾通道������ 钙通道������ 氯通道 ……..
作用于离子通道的药物现状
• 钙通道药物研究得最成熟������ • 许多化合物、金属离子、动植物毒素等 都可作用于离子通道
– 影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导
钙通道阻滞剂
• 选择性地阻滞Ca2+，经钙离子通道进入细胞内
H N1
二 氢 吡 啶 类
2
O O
5
3
O O NO2
发现
• 1882 Hantzsch合成二氢吡啶衍生物 –吡啶合成的中间体 • 1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的 氢转移有作用 • 1960s 发现钙离子通道的作用机制 • 1970s 发现二氢吡啶药物
合成路线
H N O O O O NO2
取代基和活性关系 依次为(增加): H<甲基<环烷基 <苯基或取代苯基
邻间位有吸电子基团时 活性较佳,对位取代活性 下降
Nifedipine的空间结构
X-射线晶体学研究结果
R HN H
手性
• 苯环取代基和吡啶环上3，5-取代基的位 阻作用 • 使具手性
–透过血脑屏障，作用于脑血管平滑肌，治疗 缺血性脑血管疾病。
–1类维拉帕米 –2类硝苯地平 –3类地尔硫卓 ������ –4类氟桂利嗪类 –5类普尼拉明类等 苯烷胺类 二氢吡啶类 苯并硫氮卓类
• （二）非选择性钙通道阻滞剂
主要学习药物
• 硝苯地平
H N O O O O NO2
硝苯地平
• Nifedipine
H N O O O O NO2
结构与化学名
• 2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5 -吡啶 -二甲酸二甲酯������ • 1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester
• 在光照和氧化剂下生成两种产物
– 将二氢吡啶芳构化 – 将硝基转化成亚硝基
N O O O O NO2
–歧化反应
N
O
H N
[O]
O O
光
O O O NO
O
O NO2
吸收和代谢
• 口服经胃肠道吸收完全 –1-2hr内达到血药浓度最大峰值 • 有效作用时间持续12 hr H • 经肝脏代谢 N
O O O O NO2
二氢吡啶类药物的研究方向
• 1）更高的血管选择性 • 2）针对某些特定部位的血管系统，增加血 流量
–如冠状血管，脑血管
• 3）减少迅速降压和交感激活的副作用 • 4）改善增强其抗动脉粥样硬化作用
地平(-dipine)
尼 莫 地 平
H N O O O O O O O H N O O
N
尼 卡 地 平 胺 氯 地 平
Nifedipine的代谢过程
H N O O O O N O O O NO2 O O N OH O NO2
-2H
O NO2
N N O OH O OH O O O NO2 O O NO2
[O]
二氢吡啶类药物的特点
H N O • 特异性高������ O • 有很强的扩血管作用 –在整体条件下不抑制心脏������ • 用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等 • 可与β-受体阻滞剂、强心甙合用 O O NO2
• 减少细胞内Ca2+浓度
– 曾被称为钙离子拮抗剂 – （Calcium Antagonists）
钙通道阻滞剂
选择性
非选择性
• 多种亚型–
–在组织器官的分布以及生理特性
• L-亚型钙通道–
–存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中 –是细胞兴奋时钙内流的主要途径
钙通道阻滞剂的分类
• （一）选择性钙通道阻滞剂
合成路线
O NO2 O
+
2
O O
+ NH3.H2O CH3 OH
H N O O O O NO2
Mechanism
H3COOC
+
NO2 NO2 CHO H3C O H3COOC
H3C
O
H
COOCH3
COOCH3
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
NH3
H2N
NO2 H3COOC COOCH3
+
CH3
O
CH3
H3C
O
H2N
CH3
理化性质