图片简介:
本技术提供一种盐酸溴己新的新颖的制备方法，以2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醛为原料，经过还原，胺
化，成盐步骤得到盐酸溴己新。其中胺化、成盐步骤一步完成，不需要分离中间产物。该方法减少
了反应步骤，提高了产物的收率和纯度。
技术要求
1.
一种式I
结构的盐酸溴已新的制备方法，其特征在于步骤如下：
（1
）2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醛与还原试剂反应生成2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醇；
（2
）2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醇在有机溶剂中与固体光气反应，反应结束后，加入N-
甲基环己胺进行
胺化反应；加入HCl
的乙醇溶液进行成盐后，结晶得到盐酸溴己新。
2.
根据权利要求1
所述的制备方法，其特征在于步骤（1
）中的还原试剂为NaBH
4，KBH
4或者
LiAlH
4。
3.
根据权利要求1
所述的制备方法，其特征在于步骤（2
）中的有机溶剂为THF
。
4.
根据权利要求3
所述的制备方法，其特征在于步骤（2
）中的反应为一锅法进行，不需要对中间
产物进行纯化。
5.
根据权利要求1
所述的制备方法，其特征在于具体步骤如下：（1
）2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醛与NaBH
4反应生成2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醇；
（2
）2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醇在THF
中与固体光气反应，反应结束后，不需要对中间产物进行纯
化，直接加入N-
甲基环己胺进行胺化反应，加入HCl
的乙醇溶液进行成盐后，结晶得到盐酸溴己
新。
6.
根据权利要求5
所述的制备方法，其特征在于步骤（1
）中的2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醛与NaBH
4的
摩尔比为2.0-2.3 : 1.0
，反应温度为室温。
7.
根据权利要求5
所述的制备方法，其特征在于步骤（2
）中的2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醇与固体光气
的摩尔比为2.8-3.1 : 1
，反应温度为0-5
℃；加入的N-
甲基环己胺与原料2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醇的摩
尔比为1-1.12 : 1
，反应温度为室温。
8.
根据权利要求7
所述的制备方法，其特征在于步骤（3
）中为2N
的盐酸乙醇溶液，体系的pH
为
5.5-6.0
，析晶温度为0
℃。
说明书
一种盐酸溴己新的制备方法
技术领域
本技术涉及一种盐酸溴己新的新颖的制备方法。
背景技术
盐酸溴己新（Bromhexine Hydrochloride
）为止咳祛痰剂，使用于慢性支气管炎、肺结核、矽肺等
各种疾病以及手术后引起的咳痰咳血困难等症状,
还可以促进支气管造影剂的排出。盐酸溴己新的
化学名为2-
氨基-3,5-
二溴-N-
环己基-N-
甲基苯甲胺盐酸盐，分子式为C
14H
21N
2Br
2Cl
，其结构式如
下： 目前，盐酸溴已新的制备方法主要有如下几种：
方法一：以2-
硝基苄溴作为原料，与N-
甲基环己胺进行胺化反应后，在水合肼等试剂下将硝基还
原为氨基，得到N-
（2-
氨基苄基）-N-
甲基环己胺，再使用液溴对苯环进行溴代得到溴己新碱，与
氯化氢成盐后得到产物盐酸溴己新。
方法二：以1,4-
二氢-2H-3,1-
苯并噁唑-2-
酮作为原料，经过溴代反应后，与N-
甲基环己胺进行开环
反应，经成盐反应得到盐酸溴己新。
方法三：以2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醇作为原料，使用二氯亚砜等试剂进行氯代后，再与N-
甲基环己
胺进行取代反应得到溴己新碱，HCl
成盐得到盐酸溴己新。或者类似的也可以使用对甲基苯磺酰氯
试剂代替二氯亚砜得到磺酰酯，然后与N-
甲基环己胺进行胺化反应，HCl
成盐后制备得到。
上述现有技术的方法中，反应路线过长，使用了高毒性的试剂例如：液溴、光气等，并且后处理
复杂，产物收率不高，环境污染严重。
技术内容
本技术的目的在于提供一种式I
结构的盐酸溴己新的制备方法。
式I
本技术的反应路线如下：
2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醛与还原剂反应，将醛基还原后得到2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醇，2-
氨基-3,5-
二溴
苯甲醇在有机溶剂中与固体光气（三光气，双(
三氯甲基)
碳酸酯）反应后，得到中间体化合物II
，
不分离该中间体，直接加入N-
甲基环己胺进行反应，并加入HCl
的乙醇溶液进行成盐，得到终产
物盐酸溴己新。上述反应中加入固体光气、胺化、和成盐反应一锅法完成，不需要分离中间产
物，减少了反应步骤。
本技术的具体技术方案如下：
一种式I
结构的盐酸溴已新的制备方法，其特征在于步骤如下：
（1
）2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醛与还原试剂反应生成2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醇；（2
）2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醇在有机溶剂中与固体光气反应，反应结束后，加入N-
甲基环己胺进行
胺化反应，加入HCl
的乙醇溶液进行成盐后，结晶得到盐酸溴己新。
优选的，步骤（1
）中的还原试剂为NaBH
4，KBH
4或者LiAlH
4。
优选的，步骤（2
）中的有机溶剂为THF
。
优选的，步骤（2
）中的反应为一锅法进行，不需要对中间产物进行纯化。
本技术一个优选的技术方案如下：
（1
）2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醛与NaBH
4反应生成2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醇；
（2
）2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醇在THF
中与固体光气反应，反应结束后，不需要对中间产物进行纯
化，直接加入N-
甲基环己胺进行胺化反应，加入HCl
的乙醇溶液进行成盐后，结晶得到盐酸溴己
新。
优选的，步骤（1
）中的2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醛与NaBH
4的摩尔比为2.0-2.3 : 1.0
，反应温度为室
温。
优选的，步骤（2
）中的2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醇与固体光气的摩尔比为2.8-3.1 : 1
，反应温度为0-
5
℃；加入的N-
甲基环己胺与原料2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醇的摩尔比为1-1.12 : 1
，反应温度为室温。
优选的，步骤（3
）中为2N
的盐酸乙醇溶液，体系的pH
为5.5-6.0
，析晶温度为0
℃。
本技术的方法使用了易得的原料2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醛，避免使用液溴、光气等剧毒的试剂。在
引入N-
甲基环己胺时，不需要对得到的中间体进行纯化，减少了反应步骤，提高了产物的收率和
纯度。本技术的制备方法工艺简单，收率高，纯度好，反应条件温和。
附图说明
图1
是本技术反应路线图。
具体实施方式
实施例：
（1
）2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醇2.5g 2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醛加入溶剂乙醇25ml
中，在室温以及搅拌的条件下缓慢、分批加入硼氢
化钠固体（NaBH
4）0.16g
，保持室温下反应3
小时，TLC
检测反应原料基本消失后，加入水进行稀
释，使用盐酸进行酸化，调节pH
为5-6
，继续搅拌20
分钟后，过滤、水洗后真空干燥，得到近白色
固体2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醇，熔点152
℃。
（2
）2-
氨基-3,5-
二溴-N-
环己基-N-
甲基苄胺盐酸盐（盐酸溴己新）
2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醇2g
（约7.12 mmol
）加入15ml
的四氢呋喃（THF
）中，在0-5
℃以及搅拌的条
件下，缓慢、分批加入固体光气（三光气）0.72g
，使用碳酸氢钠溶液吸收体系生成的HCl
，在0-
5
℃的温度下反应2
小时后，在搅拌条件下，缓慢加入N-
甲基环己胺0.9g
，在室温下反应，TLC
检测
反应原料基本消失后，缓慢加入2N
的盐酸乙醇溶液，调节体系的pH
值为5.5-6.0
之间，在0
℃下冷
却析晶，得到盐酸溴己新的晶体2.79g
，为类白色粉末，以原料2-
氨基-3,5-
二溴苯甲醇计算的产率
为95%
，HPLC
测定纯度为99.5%
，熔点236.5-237
℃（分解）。1
H-NMR
（CD
3OD,400MHz
）：
δ7.64
（d
，1H
），7.43
（d,1H
），4.45 (d,1H)
，4.18(d,1H)
，3.31
（m
，1H
），2.65
（s
，3H
），1.16-
2.13
（m
，10H
）（氨基氢活泼峰没有计入）。经与标准品比对后，确定得到的产品为盐酸溴己
新。