试验室做的反应器如何放大到工厂
一、生物反应器的放大
生物产品的研究开发通常需要经历三个阶段,即实验室阶段、中试阶段和工业化规模阶段。

尽管各个阶段在生物反应器中所进行的生物反应是相同的, 但反应溶液的混合、传质与传热等往往不尽相同, 如何估计在不同规模的生物反应器中生物反应的状态, 尤其是在反应器放大过程中, 维持细胞生长与生物反应速率相似, 这便是生物反应器的放大。

在生物反应器的反应系统中, 存在三个重要过程, 即热力学过程、微观动力学过程和传递过程。

从理论上说前两者与放大无关, 但实际上随着反应器规模的改变, 系统内的动量传递发生变化,尤其是搅拌器对生物细胞的搅拌剪切作用随反应器规模的增大而增强, 不仅影响细胞的分散状态, 如絮凝、悬浮、结成团块等, 而且严重时还会使细胞本身产生剪切损伤作用。

传递过程受系统规模的影响最大, 可以说, 它是反应器放大的核心问题。

传递过程在生物反应器中主要依赖两个因素, 即对流与扩散。

与此有关的次生现象, 即流体的混合、剪切、传质、传热及宏观反应速率等, 在放大过程中都可能是重要的因素。

研究生物反应系统的内在规律及影响因素, 重点解决有关质量传递、动量传递和热量传递的问题, 以便在反应器的放大过程中尽可能维持生物细胞的
生长速率、代谢产物的生成速率, 这便是生物反应器的放大目的。

2生物反应器的放大方法
生物反应器的传递现象与过程受两个机理控制: 对流和扩散。

对于对流传递过程, 其时间常数为:
t f =L / v (4)
式中L ———反应器特征尺寸, m
v———反应溶液对流运动速度, m / s
对于扩散传递过程, 其时间常数为:
t D =L2 /K (5)
式中K———扩散系数
对于生物反应过程, 其反应转化常数为:
t c =C A / r A (6)
式中C A ———基质浓度, mol/m3
r A ———反应速率, mol/ (m3 ·s)
从式(4) 、式(5)和式( 6)可以看出, 反应器经放大后, 传递时间t f 和t D 明显增大, 而反应转化
常数t c 大致维持不变。

显然, 传递过程对反应后的反应器性能有重大影响。

事实上, 小型生物反应器往往表现为反应动力学模式即反应速率控制, 而大型生物反应系统则受传递现象
控制, 其原因是小型反应器的t c > t f (或t D ) , 而大型反应器的t c < t f(或t D )。

在生物反应器中, 直接与流动和扩散有关的过程为: 搅拌剪切、混合、溶氧传质、热量传递和表观动力学(如固定化生物反应器由于微观动力学和扩散作用相结合表现的表观动力学) 。

对于微生物反应系统, 由于生物细胞的生长、适应、延滞、退化、变异以及对剪切敏感等特性, 生物反应器比普通的化学反应器更复杂, 其放大过程难度更高。

理论上, 生物反应过程和生物反应器的开发和设计过程应由下述三个步骤构成, 即:
(1) 在较宽的培养条件下对所使用的生物细胞进行试验, 以掌握细胞生长动力学及产物生成动力学等特性;
(2) 根据上述系列试验, 确定该生物反应的最优的培养基配方和培养条件;
(3) 对有关的质量传递、热量传递、动量传递等微观衡算方程进行求解, 导出能表达反应器内的环境条件和主要操作变量(搅拌转速N、通气量Q、搅拌功率P g、基质流加速率V 等)之间的关系模型。

然后应用此数学模型, 计算优化条件下主要变量的取值。

但由于生物反应过程的复杂性, 能充分描述生物反应过程的动力学方程异常复杂, 故要求解某些微分衡算方程仍十分困难, 致使很难完全遵循上述理想过程来完成生物反应器的设计和放大。

生物反应器的放大除上述理论方法外, 常用方法还有半理论方法、因次分析法及经验放大法。

1、理论放大法
所谓理论放大法, 就是建立及求解反应系统的动量、质量和能量平衡方程。

如前所述, 这种放大方法是十分复杂的, 目前很难在实际中应用。

但此方法最具系统性又有科学理论为依据。

从理论上来说, 生物反应速率与反应容器的大小及形状无关。

但实际上, 其反应速率受质量传递、动量传递及热量传递等物理过程的影响, 故生物反应不可避免地受反应器类型及三维结构的影响[ 15 ] 。

放大的基本理论基础是相似理论, 而相似理论的基本特点是: 两个反应系统可用同一微分方程描述, 在其一系统中同步存在动力、热量及质量传递和生物化学反应。

对于游离生物细胞的液体悬浮培养的放大过程, 假定小罐和大罐几何相似, 培养液的物理性质如培养基成分、温度、pH 和溶氧浓度等都相同,微生物细胞在反应器中充分分散。

对充分湍流的反应系统而言, 搅拌功率:
P∝n3D5i
泵送速度:
v∝nD3i
式中n———搅拌转速, r /min
D i ———搅拌叶轮直径, m
而生物反应器体积:
V∝D3∝D3i
故液体循环速率和单位体积功耗分别为:
v /V∝n
P /V∝n3D2i
搅拌器叶尖线速度为v tip , 它反映出液体的剪切速度:
v tip∝nD i
显然, 如果反应器放大是采用单位体积液体搅拌功率相等的原则进行, 则搅拌叶尖线速度显然要上升而流体泵速度v tip /V 即搅拌剪切速度就要下降, 随之相应的系统内液体的混合时间就必然增大。

可以预期, 若某一生物反应能用单位体积液体搅拌功率相等的原则成功进行放大, 则此生物反应对搅拌叶轮速度的升高所带来的剪切影响并不敏感, 且混合时间的增大所产生的影响也并不那么重要。

对于许多通气发酵生产, 其产物的相对浓度受单位体积发酵液的搅拌功率或体积溶氧系数的影响, 不论是细菌、霉菌还是酵母, 其目的产物与单位体积搅
拌功率P /V 或体积溶氧系数k La的关系如图5所示。