罗非昔布可溶性粉的制备及其配伍稳定性【摘要】：本实验的目的是探索罗非昔布可溶性粉的制备工艺及其与葡萄糖、辅美粉、氟苯尼考、盐酸恩诺沙星、盐酸林可霉素、硫酸新霉素、盐酸环丙沙星、阿莫西林、多西环素配伍稳定性，从而为动物群体用药提供新剂型并提供基础理论依据。
以罗非昔布原粉为主药，助溶剂P为助溶剂。
投料比(1.53：1)，加蒸馏水溶解，水浴加热，静置，抽滤，滤物经由烘干、粉碎、称量、计算收率、检验、配制而成。
结果表明，制备出的罗非昔布可溶性粉剂，产品水溶性好，安全，与辅料及其药物的配伍稳定性高，适合动物使用。
【关键词】：罗非昔·可溶性粉·处方·制备Preporation Methods And Stability Of The Soilde RofecoxibDING mei-hui(Class 2 of Pharmaceutical Preparation, Graduated in 2015)【 abstract 】 :Objective Explore the prescription and preparation methods of soluble Rofecoxib 。
Besides it explores the stability of the compatibility with the glucose, auxiliary beauty powder, Florfenicol ,Enrofloxacin hydrochloride , clindamycin hydrochloride, neomycin sulfate, ciprofloxacin hydrochloride, amoxicillin, doxycycline . Methods Weight ratio (1.53 :1)of rofecoxib and cosolvent P , adding distilled water solubility, water bath heating, let stand, the suction filter, filter through the drying, crushing, weighing, counting yield, inspection, preparation. Resuits The results showed that the preparation of soluble powder ever had cloth, water soluble products is good, safe, and excipients and its drug compatibility of high stability, suitable for animal use.【key words】rofecoxib，soluble， prescription ， preparation methods非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）是一类不含有甾体结构的抗炎药【1】，药理作用是通过抑制环氧化酶（COX）使花生四烯酸不能转变成前列腺素，从而迅速减轻炎症介质引起的炎症反应，起到消炎镇痛作用[2,3]。
NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等[4]。
而这些药物对COX1和COX2均有抑制作用，只是抑制强度有差异，抑制COX2{5】可以抑制炎症组织前列腺素产生，从而起到抗炎、消肿、镇痛作用，而抑制COX1可减少胃肠道、肾脏等部位生理性前列腺素的产生，从而表现为各种毒副作用。
罗非昔布(Rofecoxib,商品名Vioxx)为新的特异性Ⅱ型环氧化酶(COX一2)抑制剂,由美国Merck SharpDohme公司开发,于1999年6月首次在墨西哥上市,同年7月在美国和英国上市[6]。
罗非昔布化学名为4一[4’一(甲磺酰基)苯基]一3一苯基一2(5H)一呋喃酮。
为白色或淡黄色粉末，能少量溶于丙酮，微溶于甲醇、乙醇和醋酸异丙酯，不溶于水和正辛醇。
本品为非甾体抗炎药，动物实验证实具有抗炎、止痛、解热作用。
它是通过选择性抑制COX-2来抑制前列腺素合成而发挥作用，为一特异环氧化酶-2（COX-2）抑制剂。
因非昔布为特异性环氧化酶-2型（COX-2）抑制药，故有止痛/抗炎作用，而胃肠道不良反应发生率较少。
罗非昔布在人药上已经被广泛使用，可用于增生性骨关节病和类风湿性关节炎治疗。
还用于缓解疼痛和治疗原发性痛经。
包括牙科和整形手术后的各种手术后的疼痛。
效果很好，副作用少。
兽药中非甾体抗炎药有甲氯芬那酸（meclofenamic acid），卡洛芬（caprofen），托芬那酸（tolfenmicacid），酮洛芬（ketoprofen），美洛喜康（miloxican），布洛芬（ibuprofen），万达洛芬（vedaprofen），透明质酸钠（sodium hyaluronate）但目前，兽药领域还没有罗非昔布的应用，如果将罗非昔布应用于兽药领域将会是兽药的一个新的进步。
但罗非昔布水溶性差，几乎不溶于水，不能实现动物群体给药。
本文通过配方设计，制备出水溶性良好的罗非昔布粉，希望能为新兽药的研究和临床应用提供试验依据。
一、材料和方法1.试验地点、时间本试验研究于2014年9至11月份在河南农业大学牧医工程学院药理实验室进行。
2.材料仪器：蒸馏水恒温水浴锅；YP电子天平；SCF双轴微粉碎机；HS2001-58型铝塑封口机。
烧杯（50ml、300ml、500ml、1000ml）；玻璃棒；滤纸；抽滤漏斗；真空干燥箱（DZF-602型）；电热恒温隔水培养箱；紫外可见分光光度计（TU-190）；DF-1集热式恒温磁力搅拌器；量筒。
药品：95%罗非昔布原粉（河南药业有限公司提供）；99%助溶剂P（SIGMA-ALDRICH公司提供)。
3、罗非昔布的制备工艺将葡甲胺6.5g加到盛有100ml蒸馏水的烧杯中搅拌至完全溶解，再称取罗非昔布11.7g加入其中，将烧杯置于90℃恒温水浴锅中，搅拌1到2min完全溶解，得到均匀黄色浑浊溶液，并在90℃水浴锅中保温30min，得黄色澄清透明溶液，将其室温下，两个小时有少量黄色物质析出，继续放置过夜。
次日烧杯下部为黄色糊状物质，上面为少量淡黄色透明液体，将烧杯中物质进行真空负压抽滤，得到金黄色块状物质和浅黄色澄清滤液。
滤液留着下次实验备用。
将抽滤过的样品置于烤箱干燥。
干燥后粉碎，得极细黄色粉末，即成品。
将实验按10倍、50倍、100倍逐步扩大，最后大量并且稳定的生产出可溶性罗非昔布粉剂。
4、检验取成品少许检查其外观、水溶性、检测方法可参照文献《中国药典》。
4.1性状：本品为黄色细微粉末，易溶于水。
4.2水溶性：取成品30mg置于盛有1000ml水的烧杯中，观察溶解情况。
4.3紫外扫描：分别各取罗非昔布成品、原料药1g分别溶于200ml蒸馏水中搅拌均匀，用紫外分光光度计测量这两种溶液的OD值{7]。
4.4安全性试验【8】：将试验鸡分为两组，每组10只，第一组（0.2g/L），第二组为空白对照不给药。
投药组鸡经饮水连续用药7 d 停药观察。
按常规饲养、观察记录鸡的临床表现、死亡情况。
二、配伍稳定性观察1.辅料配伍的稳定性观察分别取水溶性罗非昔布0.2g，分别于葡萄糖（50g）、辅美粉（50g）混合均匀后、封口置于室温、42℃温度下观察色泽、性状的变化。
每天观察一次（前两周），以后每天观察一次，连续三个月以上。
2.药物配伍稳定性观察分别取水溶性罗非昔布0.2g，分别加氟苯尼考（5g）、盐酸恩诺沙星（5g）、盐酸林可霉素（5g）、硫酸新霉素（5g）、盐酸环丙沙星（5g）、阿莫西林（5g)、多西环素（5g）配伍，加无水葡萄糖或者辅美粉至100g，分别于室温、42℃温度下观察色泽、性状的变化。
每天观察一次（前两周），以后每天观察一次，连续三个月以上。
3. 配伍后溶液稳定性分别取配伍后的药品1g置于盛有50ml蒸馏水的烧杯中，用玻璃棒搅拌，然后静置0.5h、2h、4h、8h、12h、24h、48h、72h观察溶液的稳定性。
三、结果与分析1.外观:本品为黄色细微粉末2、30mg置于盛有1000ml水的烧杯中，溶解完全，溶液呈透明澄清溶液，说明罗非昔布可溶性粉的溶解性大。
3、原料药和成品药的OD值如下：600nm波长下，用蒸馏水调零作为空白对照，测得成品药的吸光度A为0.080，原料药的吸光度A 为0.980。
原料药的吸光度远远大于成品药的吸光度即成品药透光率远远大于原料药的透光率。
4、药物配伍稳定性观察记录（表1）表明配伍很稳定（表1）药物配伍稳定性观察时间2014.10.112014.10.182014.10.252014.11.82014.11.222014.12.222015.1.221号常温白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末42℃白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末2号常温白色晶型粉末白色晶型粉末白色晶型粉末白色晶型粉末白色晶型粉末白色晶型粉末42℃白色晶型粉末白色晶型粉末白色晶型粉末白色晶型粉末白色晶型粉末白色晶型粉末3号常温白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末42℃白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末4号常温淡黄色晶型粉末淡黄色晶型粉末淡黄色晶型粉末淡黄色晶型粉末淡黄色晶型粉末淡黄色晶型粉末42℃淡黄色晶型粉末色稍加深色稍加深色稍加深色稍加深色稍加深5号常温白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末42℃白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末6号常温米白晶型粉末米白晶型粉末米白晶型粉末米白晶型粉末色不均色不均42℃米白晶型粉末米白晶型粉末米白晶型粉末米白晶型粉末色不均色不均7号常温白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末42℃白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末8号常温淡黄色晶型粉末淡黄色晶型粉末淡黄色晶型粉末淡黄色晶型粉末淡黄色晶型粉末淡黄色晶型粉末42℃淡黄色晶型粉末色稍加深色稍加深色稍加深色稍加深色稍加深9号常温白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末42℃白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末10号常温米黄晶型粉末米黄晶型粉末米黄晶型粉末米黄晶型粉末米黄晶型粉末米黄晶型粉末42℃米黄晶型粉末米黄晶型粉末米黄晶型粉末米黄晶型粉末米黄晶型粉末米黄晶型粉末发暗11号常温白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末42℃白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末白色粉末12号常温浅黄晶型粉末浅黄晶型粉末浅黄晶型粉末浅黄晶型粉末浅黄晶型粉末浅黄晶型粉末42℃浅黄晶型粉末色稍加深色稍加深色稍加深色稍加深色加深发暗13号常温黄色粉末黄色粉末黄色粉末黄色粉末色加重有黑点色加重有黑点42℃黄色粉末黄色粉末黄色粉末黄色粉末色加重有黑点色加重有黑点5、辅料配伍稳定性观察记录（表2）表明配伍很稳定（表2）辅料配伍稳定性观察时间2014.10.112014.10.182014.10.252014.11.82014.11.222014.12.222015.1.221号常温白色晶型粉末白色晶型粉末白色晶型粉末白色晶型粉末白色晶型粉末白色晶型粉末发暗42℃白色晶型粉末 白色晶型粉末 白色晶型粉末 白色晶型粉末 白色晶型粉末 白色晶型粉末发暗 2号常温 浅黄晶型粉末 浅黄晶型粉末 浅黄晶型粉末 浅黄晶型粉末 浅黄晶型粉末 浅黄晶型粉末 42℃浅黄晶型粉末浅黄晶型粉末浅黄晶型粉末浅黄晶型粉末浅黄晶型粉末浅黄晶型粉末6.配伍后溶液稳定性观察结果（表3）表明利毒米韦用辅美粉、无水糖做辅料混饮时分别48h 的稳定性大于72h 的稳定性，两种辅料均可作为利毒米韦可溶性辅料。