2020年3月7日1时55分
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二、 雌激素和抗雌激素
（一）甾体雌激素
雌激素是一种女性激素，主要由卵巢分泌 产生，另外胎盘，肾上腺皮质和男性的睾丸也 能产生少量雌激素。
OH
O
OH OH
HO 雌二醇
HO 雌酮
HO 雌三醇
生理活性比＝ 1：0.1：0.0 3
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OH
OH
OH
3.枸橼酸他莫昔芬
O O OH
，
CH3
O
OH
O
OH HO
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比较：
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三、雄性激素和蛋白同化激素
• 雄性激素由睾丸间质细胞合成和分泌，少 量由肾上腺皮质、卵巢和胎盘分泌，具有 雄性活性和蛋白同化活性。������
• 蛋白同化激素–促进蛋白质合成，减少蛋白 质分解，并促进肌肉发达，体重增加。促 使钙、磷元素在骨组织中沉积，加速骨钙 化，促进组织新生和肉芽形成，促使创伤 和溃疡愈合以及降低血液胆固醇等生理作 用。
HO 雌二醇
HO 雌三醇
O
HO 雌酮
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结构特点：
1. 雌甾烷母核（18-甲基）
2. A环芳构化
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OH CH3 H
雌二醇
H HO
雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇
结构特点： 以雌甾烷为母核 A环芳构化
3，17β-二醇
2020年3月7日1时55分
14
1 3
5
16
雌二醇在10-10mol/L就 表现出对靶部位的作用
OH CH3 H
H HO
雌激素的结构改造： 1、延效
酯化和醚化，3和/或17位
2、口服
17 α 引入乙炔基，增加位阻
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延效： 3和/或17位酯化和醚化
前药原理
2020年3月7日1时55分
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口服： 17 α 引入乙炔基
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氢化可的松
11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮
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雌二醇
OH CH3 H
H HO
雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇
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10
炔诺酮
OH
C CH
O
17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮
2.酚羟基酸性
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制剂
• 口服有效，多制成口服片剂应用,也有将它溶在 植物油中制成油针剂
• 己烯雌酚丙酸酯及己烯雌酚磷酸酯和它的钠盐 • 前者作为长效油剂。后者主要用于前列腺癌 –癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内
后在癌细胞中更易被水解释放出更多的 Diethylstilbestrol，提高药物的选择性 • –钠盐可制成静脉注射剂
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•发展-治疗时代（1940- ）
－40年代，从薯芋皂甙元半合成 －1949年，可的松能治疗类风湿性关节炎 －50，60年代，高速发展期—微生物转化法、甾体避孕药 －70年代，全合成的18-甲基炔诺酮 －80年代以后，发展放缓
孕激素受体拮抗剂－－米非司酮 激素拮抗剂：抗肿瘤、骨质疏松、心血管疾病等
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2、己烯雌酚
CH3
OH
HO
H3C
【结构】1、反式有效 2、 酚羟基酸性 【性质】1、为白色结晶性粉末。
2、本品的稀乙醇溶液，加三氯化铁溶液，生成绿色配合 物，缓缓变成黄色。
3、与醋酐、无水吡啶一起加热反应，生成二乙酰己烯雌酚。
【用途】 1、同雌二醇，口服有效，活性高
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作用:雄性化作用，蛋白同化作用， 抗雌激素作用
促进男性性器官及副性征的发育、成熟 蛋白同化作用 促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能,以及 蛋白质代谢,从而使肌肉增长,体重增加 抗雌激素作用,抑制子宫内膜生长及卵巢、垂体功 治疗子宫功能性出血
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蛋白同化激素的主要副作用
• 雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用– • 雄性活性的结构专一性很强 • 对睾酮的结构稍加变动，可使雄性活性
降低及蛋白同化活性增加（如19去甲基 ������ A环取代������ A环骈环等修饰） • –未能得到无雄性活性的药物
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（一）雄性激素
3,17位硫酸酯或葡萄糖醛酸酯的钠盐排出体外，不可口服。
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OH CH3 H
【性质】
H HO
1、为白色结晶性粉末，不溶于水。
2、和硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化铁呈草绿 色。
3、本品的氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯 甲酸酯。
【用途】治疗卵巢功能不全雌激素低下所引
起的疾病
天然：睾丸素
OH
17 -羟基雄甾-4-烯-3-酮
O
结构特点： 以雄甾烷为母核 △4-3-酮 17β-OH
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OH
OH
5α-还原酶
芳构酶
5α-二氢睾酮
睾酮
O
O
HO
H 17β-脱氢酶 O
17β-脱氢酶 O
5α-还原酶
芳构酶
O
5α-雄甾二酮 O
△ 4-雄烯二酮 HO
H 3α-脱氢酶
N N H
羟甲烯龙
OH CH3
司坦唑醇
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达那唑
•17α乙炔基取代 •A环骈环
OH CH3 C CH
CH3
N
H
O
特点：弱雄激素，兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用
（作用于下丘脑-垂体-卵巢轴，降低体内雄激素水平，抑制 子宫内膜内膜及异位子宫内膜组织生长。）
用途：治疗子宫内膜内膜异位，纤维性乳腺炎，性早熟等
第十章 激素类药物 Hormones
2020年3月7日1时55分
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第一节 甾体激素 一、概述
•发展-化学时代（1903-1940）
甾体的分离提纯，阐明结构
– 1923年，卵巢的提取物能使哺乳动物动情 – 1932年，从腺体中获得雌酮、雌二醇
– 1934年，黄体酮 – 1935年，睾丸素
－早期：处理15 000升尿， 15mg雄甾酮 20 000母猪卵巢， 20mg黄体酮
端的富电子基团（-OH、=O、-NH等）之间 的距离应在0.855nm，分子宽度应为0.388nm
2020年3月7日1时55分
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人工合成雌激素主要是二苯乙烯类化合物
CH3
OH
反式己烯雌酚
HO
H3C
（E）-4,4′-（1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基）双苯酚
结构：1.反式有效，平面结构，双键氢化无效
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蛋白同化激素
雄激素结构改造, 蛋白同化作用↑ 雄性化作用↓ 蛋白同化作用与雄性化作用不能完全分开 蛋白同化激素: 蛋白同化活性明显大于雄性化活性 按照临床剂量服用时，基本上不产生男性化副作用的 雄激素为蛋白同化激素
5β-系的构象式 ：A/B环为顺式稠合
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甾体激素分类
雌甾烷
13-CH3
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雄甾烷
10-CH3
巛 13-CH3 田
孕甾烷
10-CH3 13-CH3 17-C2H5
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甾体激素分类
甾体 激素
性激素
雌性激素
雌甾烷
雄性激素
雄性激素
蛋白同 化激素
雄甾烷
孕激素
HO
Estradiol
1
OH
1
雌二醇脱氢酶
3 5
HO
16α-羟化酶
OH OH
雌二醇脱氢酶 1
3
5
HO
Estriol
2020年3月7日1时55分
3 5
HO
O
Estrone 16α-羟化酶
O OH
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雌二醇体内代谢失活途径
3,17位硫酸酯或 葡萄糖醛酸酯
16 α-羟基化 OH CH3 H
H HO
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OH C CH
HO
炔雌醇 口服活性是雌二醇的10~20倍
2020年3月7日1时55分
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延效、口服：
炔雌醚
2020年3月7日1时55分
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尼尔雌醇
• 雌激素活性小于炔雌醚 –口服一片5mg可延效一个月 –药物进入体内后缓慢地进行脱烷基， 产生3-羟基后发挥作用 我国开发
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2、应急事后避孕药
2020年3月7日1时55分
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雌激素拮抗剂
Cl
OCH2CH2N(C2H5)2
氯米酚： 卵巢，治疗不孕症
C2H5
OCH2CH2N(CH3)2
他莫昔酚： 乳腺，治疗雌激素依 赖型乳腺癌
O
HO
S
2020年3月7日1时55分
O OH
N
雷洛昔芬： 骨骼，治疗骨质疏松
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H3C N CH3
H HO
1.与雌激素受体结合的结构要求：分子的两端有两个能
与受体形成氢键的基团（如酮、酚、醇羟基），其间相
距1.45nm。
2. 天然雌激素的共有结构是：A环为芳环、C10无角甲基、