尼群地平、卡托普利均以清晨1次顿服2片 为好。老年高血压患者,如清晨1次顿服效 果不满意,至下午仍有血压高峰出现,可在下 午15时左右再加服1片。美多洛尔、氨氯地 平等,以上午9～10时或下午14～16时服用 为宜。
2.3 强心苷类药


心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰 等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高, 比其它时间给药的疗效约高40倍。 还发现暴风雪和气压低时,人体对强心苷的 敏感性显著增强,如在早晨或遇有暴风雪时 注射强心苷应减少剂量,否则易出现毒性反 应。
2.2 抗高血压药

人的血压在1天之中大多数呈“两峰一谷” 的波动状态,即9～11时、16～18时最高, 从18时起呈缓慢下降趋势,至次日凌晨2～3 时最低,老年高血压患者这种节律尤为显著。 一般降压药物的作用是在服药后0.5h出 现,2～3h达峰。因此,高血压病人应将服药 时间由传统的1d3次改为上午7时和下午14 时两次为宜。而轻度高血压病患者切忌在 晚上入睡前服药,中、重度病人入睡前也只 能服白天量的1/3。
2.4 抗心绞痛药

心绞痛发作的昼夜节律高峰为上午6～12时, 而治疗心绞痛药的疗效也存在昼夜节律性。研 究证明,三硝酸盐药物在午前使用可以明显扩 张冠状动脉,治疗心绞痛,而在午后使用同样剂 量则无法扩张冠状动脉。德国和美国的医生证 明,单硝酸盐和二硝酸盐类药物在早晨6时到中 午12时对患者的心电图ST段具有最有利的影 响,用药后5～6h药效可达到最高峰。所以建 议这一类心血管病患者最好在早晨醒来时或起 床后马上服用硝酸盐类药物。
2.11 抗溃疡病药抗酸剂


如氢氧化镁、碳酸氢钠、胃舒平等宜餐后 1～3h和临睡前服用最佳,因该类药物餐后 服用,其排空延缓,具有更多的缓冲作用。而 睡前服用可中和夜间胃酸分泌高峰。 H2受体拮抗剂西咪替丁、法莫替丁、雷尼 替丁可于早晚各1次或睡前1次服用效果更 佳。

质子泵抑制剂奥美拉唑、兰索拉唑等早上8 时1次顿服,可提高疗效,减少副作用。 胃粘膜保护剂硫糖铝、米索前列醇、胶体 铋等需半空腹服用,且不能和抗酸剂同服;硫 糖铝不能与四环素、西咪替丁同时服,会干 扰这些药物的吸收,应间隔2h以上。
2.1 糖皮质激素类药

人体内激素的分泌具有明显的昼夜节律,其分泌高 峰在早晨7～8时,必须长期应用糖皮质激素(GC) 类药时,将1d的剂量于早晨7～8时用药或隔日早 晨1次给药,可减轻对下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质 系统的反馈抑制,减少肾上腺皮质功能下降,甚至 皮质萎缩的严重后果。午夜给予GC,即使剂量并 不大,次日肾上腺皮质分泌的生理高峰也可受到明 显抑制。有人观察到1d4次以相同间隔给予强的 松龙2.5mg,可使肾上腺皮质激素内源性分泌减少 50%,而在清晨1次给予10mg,则几乎无影响



磺酰脲类降血糖药通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素 并抑制胰岛细胞分泌高血糖素，经口服吸收后需 要一定时间才能发挥降血糖作用，所以宜餐前 30min服用,当餐后血糖升高时,该类药物的血浓 度正达峰。甲苯磺丁脲的T1/2以8时给药较长,服 药0.5h的降血糖幅度明显大于18时给药者。 双胍类药物宜餐后服用,有利于刺激外周组织利用 胰岛素，还可减少胃肠道的刺激和不良反应。 阿卡波糖宜餐中服,可抑制食物中糖的吸收。
2.6 抗肿瘤药


肿瘤细胞在上午10时繁殖最旺盛,第2个生长小高 峰在22～23时,而正常细胞则是下午16时生长最 快,应在正常细胞不作快速分裂时给予化疗。因此 肿瘤患者最佳化疗时间应选择在上午或晚上进行, 这时疗效最好,不良反应最小。 同时,肿瘤细胞对化学药物也具有特定的时间敏感 性。如阿霉素,晚上6时使用,毒性最小,肿瘤抑制 率和治愈率均比一日内其他时间点给药好。
1、时辰药理学与时辰疗法

传统的用药方案是将全天的剂量等量地分 成几次服用,这种均分法是建立在人体生理 功能、病理变化以及药物作用在一昼夜内 是恒定不变的基础上的,而时辰药理学则根 据机体的节律性变化来确定最佳的用药时 间与剂量。显然,传统的均分给药方案被时 辰疗法所替代是必然的趋势。
概述
重要活性物质的时辰性： 心肌缺血主峰6-12时，次峰18-24时 血管紧张素Ⅱ、醛固酮6-8时 胃酸下午2时至次晨2时 癌细胞上午10时生长最快，第2生长高峰在 22-23时 乙酰胆碱和组胺0-2时 肝脏胆固醇合成0-2时


甲氨蝶呤在6时服用,毒性最大,24时服用, 毒性最小(疗效也最小),可在10～22时之间 给药。 卡铂凌晨2时给药动物死亡率最低,平均存 活期最长,且用药动物外周血白细胞下降率 显著低于其他组,说明此时用药对骨髓毒性 较低,而下午2时给药死亡率最高。
2.7 抗微生物药


实验表明,氨基糖苷类抗生素对大鼠的肾毒 性以20时给药最大,该类药物的毒性是白天 低,晚间高,与血药浓度密切相关,可将白天 剂量增加,晚间剂量减少[8]。 青霉青类注射剂,夜间做皮试,过敏反应比白 天强烈,故此类药物尽可能在白天使用,安全 性高;半合成青霉素,上午10时服用,血药浓 度比晚上10时服用高2倍,抗菌作用最强。


一般口服抗菌药应在饭前空腹服用,使药物 通过胃时不致过分稀释,达峰时间快,疗效佳。 抗结核药属于浓度依赖型杀菌药,可采用早 晨餐前1次服用的“冲击疗法”。
2.8 解热镇痛及抗炎药


阿司匹林在早晨服药的生物利用度较晚间 服药大,其体内消除速率慢,半衰期长,药效 高。 水杨酸钠尿排泄有明显昼夜差异,7时服药 后所需排泄时间最长,19时服药后所需排泄 时间最短,尿药排泄速率最快,药物在体内存 留的时间短。

β受体阻滞剂普萘洛尔,上午8时和12时服用, 可大大减少患者的心搏数,抑制心脏病发作, 而在午夜2时使用则影响较小。
2.5 他汀类调血脂药


该类药通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG COA)还原酶,而阻碍肝内胆固醇的合成,同 时还可增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的 表达,故使血清胆固醇及低密度脂蛋白胆固 醇浓度降低。由于胆固醇主要在夜间合成, 所以晚上给药比白天给药更有效。 常用药物有:辛伐他汀、普伐他汀、西立伐 他汀等。

2.12 降血糖药


糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜 节律性,在早晨有一峰值(即黎明现象),非糖 尿病人无此节律性。 胰岛素的降血糖作用,不论对正常或糖尿病 人都有昼夜节律,即在凌晨4时对胰岛素最 敏感,尽管如此,糖尿病人在早晨的用量还需 增加,因其致糖尿因子的昼夜节律在早晨也 有一峰值(早晨糖耐量试验最差),而且其作 用增加的程度较胰岛素更大。
2.9 抗组胺药


早晨7时给予赛庚啶,疗效可维持15～17h。 若在下午19时给药,疗效只维持6～8h。 氯苯那敏、苯海拉明等抗组胺药,也以早晨 服药疗效最佳。
2.10 平喘药



支气管哮喘发作昼夜节律为午夜12时至凌晨5时 为发作高峰,此时血中肾上腺素浓度和cAMP浓度 低下,乙酰胆碱和组胺浓度增高,气道阻力增大诱 发哮喘。故平喘药应采用日低夜高的给药方案。 如β2受体激动剂特布他林晨8时为5mg,晚8时为 10mg,可有效控制哮喘发作; 又如夜间睡前服用沙丁胺醇缓释片16mg,也能获 得较好疗效。而氨茶碱以早上7时应用毒性最低, 效果最好。
概述

人和其他生物一样,存在着有规律地循环 往复的周期性运动,即“生物节律”。人 体的基础代谢、体温变化、血糖含量和激 素分泌等功能都是呈规律性节律变化的, 这种变化会直接影响药物的吸收、分布和 代谢等。






运用时辰药理学知识设计最佳给药方案,可达到以 下效果： 1.顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极 的免疫和抗病因素。 2.增强药物疗效，提高药物的生物利用度和峰浓 度。 3.减少和规避药品的不良反应。 4.降低给药剂量。 5.促进合理用药，节约医药资源。 6.提高用药的依从性。
2.13 利尿药

氢氯噻嗪宜早上7时服用,不良反应最少。 呋塞米于上午10时服用,作用最强。还避免 了夜间多次起夜，影响睡眠和休息。
其它类药:




抑郁症有暮轻晨重特点,故5 羟色胺再摄取 抑制剂氟西汀、帕罗西汀等需在清晨服用。 正常人在19～20时服用铁剂的吸收率较 7～8时服用高出1倍,疗效增加3～4倍。 吗啡以15时给药镇痛作用最弱,21时给药镇 痛作用最强;哌替啶早晨6～10时肌注较18 时肌注的药物吸收率高出3.5倍。 上午使用免疫增强剂,易出现发热、寒战和 头痛,晚上用药,副作用少,且疗效不减。
总结语

时辰药理的效果是依据生命活动节律选择 最佳用药方案及给药时间！根据时辰药理 学，针对患者病情选择最佳的给药时间， 增加药物的敏感性，使药物发挥最大的效 能，相应发生最小的药品不良反应，为临 床合理用药更加安全、有效、经济、适宜 提供了很好的参考依据。
谢谢!
时辰药理学与临床 合理用药
罗小金
概述




时辰药理学又称时间药理学，其源于20世纪50年 代，为近年来在研究上取得迅速发展的一门边缘 学科，属于药理学的范畴。研究的目的主要包括： （1）研究生命活动伴时间变化的特征，充分发挥 药物的治疗作用和疗效，而最大限度地减少药品 的不良反应，促进合理用药。 （2）探讨常用药和新药影响生物节律的药动学作 用。 （3）探索合理的给药时间。