MAPK是信号从细胞表面→核内的重要传递者。
哺乳动物细胞中: MAPK激酶激酶 (MKKK, MAP3K) 20 种
MAPK激酶 (MKK, MAP2K)
7种
MAPK
12 种
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5
MAPK
ERK1 ERK2 ERK3α ERK3β JNK1 JNK2 JNK3
哺乳动物MAPK
其他名称
与ERK2的 同一亚族成员 同源性% 序列相似性%
MEK1
NES 激酶域 富含Pro域 D域
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MEK1和MEK2的上游调节因子 — Raf、RTK、非RTK、GPCR
• 在具有致瘤性的Ras转化细胞： Ras → Raf1 → MEK1 → ERK1/2
• 在心肌细胞： A-Raf → MEK1 → ERK1/2
• 在PC12细胞： B-Raf → MEK1 → ERK1/2
protein kinase (SAPK)。 • 多种应激刺激，包括: 细胞因子与生长因
子撤离、干扰DNA和蛋白合成的试剂、 UV辐射、热休克、反应活性氧 (ROS)、 高渗透压等都可以促进其活性增加。
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• ERK：Extracellular signal regulated protein kinase
• ERK的MAPK有5种 (1~5)，它们分属于不同 的亚族；
• ERK1和ERK2(ERK1/2)研究得最为透彻， 为细胞内主要的MAPK；
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1、ERK1/2通路中MKKK
Raf: 是该通路中的重要的MKKK • 亚型: 有3种 — A-Raf、B-Raf、Raf1 • 组成: C-末端的激酶域
Growth, Differentiation, Development
3
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK)信号转导 通路
• Ser/Thr蛋白激酶 • 受细胞外刺激而激活 • 通路组成 — 三级激酶模式 • 在所有真核细胞中高度保守 • 调节多种重要的细胞生理/病理过程
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一、MAPK 信号通路的成员
MEK1和MEK2是该通路主要的MKK • 为双特异性蛋白激酶； • 通过两个残基的磷酸化而被激活( Ser或Thr)； • 突变可引起其活性增加 (不同于MAPK)； • 特异性较高，仅磷酸化少数底物。
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• MEK1和MEK2含3个非酶活性结构域 — ERK1/2结合位点 ( D域 ) 富含Pro结构域 核输出序列 ( NES )
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MKKK（MAP3K):
➢Raf亚家族: A-Raf, B-Raf, Raf1 ➢ MEKK亚家族：MEKK1-4 ➢ASK1, Tpl2亚家族 ➢MST， SPRK， MUK， TAK1，MOS等
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MAPK信号通路作用模式
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10
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（一）ERK通路
p44 MAPK
88
p42 MAPK
100
p62 rat ERK3
43
100
human ERK3
42
74
SAPKγ
40
87
SAPK α
41
100
SAPK β
40
88
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MAPK
p38 α p38 β p38 γ p38 δ ERK5 ERK7
哺乳动物MAPK
其他名称 p38 CSBP
富含Cys的调节域 含Ras结合位点的调节域
• 表达: Raf1在体内广泛表达
而A-Raf 和B-Raf表达方式严格
如B-Raf 主要在神经组织中表达
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ERK1/ERK2通路的上游的MKKK还包括 Mos、Tpl2、MEKK1、MEKK2和MEKK3
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2、ERK1/2通路中MKK (MEK)
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4、ERK1/2通路的生物学功能
• 刺激细胞增殖 • 抑制细胞生长、分化 • 细胞周期调控 • 调控微管组织中心（MTOC） • 纺锤体的组装 • 促进细胞存活
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20
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（二）JNK信号转导通路
• 1991年鉴定出的新的MAPK • JNK: c-Jun N-terminal kinase • 鼠的同源物则被命名为Stress activated
与ERK2的 同一亚族成员 同源性% 序列相似性%
50
100
p38 -2
47
75
ERK6 SAPK3
44
62
SAPK4
42
64
BMK1
51
41
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MKK(MAP2K):MEK (MAPK/ERK kinase)
MEK4
MEK6 MEK3
MKK
MEK7
MEK5
MEK2 MEK1
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重要的几种信号通路介绍
• MAPK信号通路 • JAK-STAT信号通路 • Wnt信号通路 • TGF- 信号通路 • NF- B信号通路 • PI3K-AKT信号通路
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MAPK信号通路 丝裂原活化蛋白激酶
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MAPK信号级联反应
Stimulus MAPKKK
Growth factors, Mitogen, GPCR
Stress, GPCR, Inflammatory cytokines, Growth factors
Stress, Growth factors, Mitogen, GPCR
Raf, Mos, Tpl2
MLK3, TAK, DLK
MEKK1, 4, MLK3, ASK1
MEKK2, 3, Tpl2
MAPKK
MEK1/2
MKK3/6
MKK4/7
MEK5
MAPK
Biological responses
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ERK1/2
p38 MAPK
JNK1,2,3
ERK5/BMK1
Growth, Differentiation, Development
Inflammation, Apoptosis, Growth, Differentiation
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3、ERK1/2蛋白激酶的作用底物
• 底物的保守性磷酸化位点模体为 Pro-Leu-Ser/Thr-Pro
• 底物蛋白 — 超过150种 转录因子: Elk-1, Ets-1, Sap1a, c-Myc等 胞质蛋白: p90S6K 、cPLA2 、EGF 受体 细胞骨架: MAP1、2 、4 、Tau