炎性介质与骨关节炎在创伤和骨关节炎等疾病所致关节软骨破坏的病理过程中，有多种炎性介质参与软骨基质降解，如白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、基质金属蛋白酶（MMPs）、氧自由基、一氧化氮(NO)等，多种炎性介质的持续存在可能破坏其余正常软骨，甚至引起新的缺损。

另一类参与免疫炎症反应的调节因子为白三烯类、前列腺素类(PGE2、PGI2)和组织胺等,它们主要参与炎症早期过程。

一、前炎性细胞因子近年来肿瘤坏死因子α(ＴＮＦα)已被公认为一种参与免疫及炎症反应的重要细胞因子,与白细胞介素1(ＩＬ-1 )、白细胞介素6(ＩＬ-6)及白细胞介素8(ＩＬ-8)一起被认为是前炎性细胞因子，它们主要调节炎症中多种相关细胞的相互反应并参与损伤后的修复过程。

这些细胞因子并非独立行使功能,它们有相互重叠的生物学活性,而且彼此间形成信号网络[30]。

1.1肿瘤坏死因子α实验性OA的早期,TNF-α是滑液中最先出现的细胞因子,并与关节软骨的降解相关[2]。

TNF-α可促进成纤维细胞和软骨细胞分泌PGE2和多种胶原酶，对软骨细胞及基质有损伤作用。

TNF-α既协同IL-1的作用,又可激活IL -6基因、诱导IL -6的生成,在OA的发生、发展中有可能起着决定性作用[4]。

一般认为TNF-α可来源于由单核细胞等浸润的炎性滑膜组织及变性软骨细胞。

然而,本研究发现,除变性的软骨细胞等因素外,晚期OA与其滑液中TNF-α含量增加相关的滑膜组织并非表现为明显的炎性病变,而以A、B型滑膜细胞功能异常活跃为主。

因此可以认为，滑液中TNF-α的异常升高主要归因于滑膜A、B 型细胞的功能异常。

肿瘤坏死因子（TNF）主要由单核/巨噬细胞产生，以往对TNF的研究多侧重于在类风湿性关节炎中的致病作用。

近年来的研究表明，实验性OA早期，关节滑液中几乎全部可检测出TNF-α活性物质，且患侧滑液中的TNF-α的含量较健侧高1.5-3.5倍[2]。

骨关节炎关节滑液中含有高水平的TNF-α，并与其滑膜组织的纤维化程度相关[1]。

由于ＴＮＦ-α既协同ＩＬ-1的作用 ,又可激活ＩＬ-6基因、诱导ＩＬ-6生成 ,在骨关节炎(ＯＡ)的发生、发展中有可能起着决定性的作用[4]。

何耀华[35]证实，TNF-α诱导滑膜细胞、软骨细胞分泌IL-1β,在OA的发病中与IL-1β起着协同作用。

或许ＴＮＦ-α通过诱导滑膜细胞的增殖与变性 ,导致滑膜组织纤维化、改变关节的力学特征及软骨细胞的生活微环境 ,而作为参与ＯＡ关节软骨退变的途径之一。

邓廉夫等[5]认为，ＴＮＦ-α以促滑膜成纤维细胞样细胞增殖作用为主，并因其增强滑膜细胞ＲＮＡ的表达功能 ,而可能成为滑膜组织纤维性变及滑液中细胞因子水平异常升高的诱导因素之一 ,从而改变关节软骨的生活微环境、促进ＯＡ的发生、发展。

邓廉夫等[3]的研究结果表明，晚期OA滑液中含有高水平的TNF-α，OA、慢性关节内创伤患者血清中亦含有高水平的TNF-α，而急性关节内创伤患者仅滑液中含高水平的TNF-α。

提示关节滑液中TNF-α的来源，除因年龄增长可能存在的体循环单核/巨噬细胞对脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）反应性异常和对TNF-α清除机制缺陷而导致血清中TNF-α水平升高外，滑膜细胞的功能异常乃至变性，是造成晚期OA和急性关节内创伤的滑液中TNF-α水平升高的主要原因之一。

1.2白细胞介素（IL）1.2.1白细胞介素-1(IL-1)IL-1是典型的炎症调节剂，是调节炎症的始动因素。

早在"20世纪70年代，Howell等在体外培养巨噬细胞时发现其上清液能促进软骨的降解，并促进软骨细胞分泌金属蛋白酶。

IL-1可由多种细胞如巨噬细胞、软骨细胞、滑膜细胞等产生，有IL-1α和IL-β!两种亚型[10]。

有报道，对膝关节滑膜细胞培养后，其上清液所含的IL-1主要IL-β以为主[11]，是构成胞外IL-1的主要成分。

炎症情况下，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)水平升高，它也能促进IL-1的产生，增加IL-β的合成；此外，关节滑膜细胞也可分泌IL-β。

Pelletier等[12]发现，即使在AO早期，应用免疫组化技术也能发现IL-β存在于关节滑膜衬里层细胞，并在深层组织也可测到。

Shinmei等[13]报道，IL-β存在于关节软骨细胞中，而在外周血管翳以及淋巴细胞聚集的地方则较少。

IL-β能促进软骨和滑膜组织金属蛋白酶的表达，包括基质溶酶、胶原酶、组织纤维蛋白溶酶激活剂等；能辅助c细胞生长、诱导内皮细胞黏附因子的表达；能抑制软骨细胞Ⅱ型前胶原mRNA的表达、Ⅱ型胶原和蛋白多糖的合成，具有骨吸收作用。

白细胞介素1(ＩＬ 1 )作为一种发现最早的细胞因子,有证据其在骨关节炎的发生发展中发挥了重要作用[14,20]。

IL-1及TNFα均可作用于软骨细胞及成纤维细胞，抑制基质大分子如Ⅱ型胶原及蛋白多糖聚合体的合成；同时还可刺激朙降解酶（包括中性蛋白酶及胶原酶），以及倡导前列腺素（PGE2）的合成汲分泌，从而导致软骨破坏、骨吸收。

陈游等[20]的研究结果显示关节滑液中IL-1β水平与病变程度呈正相关，表明IL-1β水平的不断升高是OA软骨进行性退变的重要原因之一。

IL-1可由多种细胞产生，如软骨细胞、滑膜细胞、巨噬细胞等，有IL-1α和IL-1β两种亚型，IL-1β是细胞外IL-1的主要成分。

IL-1β受体的表达在OA的软骨细胞上要高于正常的软骨细胞，提示OA可能与IL-1β作用有关。

目前研究证实[34]，IL-1能刺激成纤维细胞、软骨细胞和滑膜细胞分泌前列腺素E2（PGE2）、胶原酶和基质金属蛋白酶，加速软骨基质中蛋白多糖和Ⅱ型胶原的降解，并抑制蛋白多糖和Ⅱ型胶原的合成，抑制Ⅱ型前胶原mRNA的表达，参与了病变软骨的破坏。

TNF-α可促进成纤维细胞和软骨细胞分泌PGE2和多种胶原酶，对软骨细胞及基质有损伤作用。

与IL-1的生物学效应类似，，但其生物学活性却比IL-1低约100倍1.2.2白细胞介素6(IL-6)近20年来，一系列的研究表明白细胞介素6（IL-6）j 关节破坏及炎症的重要介质[18]。

目前,人们对IL-6在ＯＡ发病中的作用尚存在争论。

Mohtai等[]发现IL-6可以诱导正常软骨细胞表达IL-6ｍＲＮＡ,因而认为IL-6在ＯＡ病程中起分解细胞因子的作用。

但是,IL-6能刺激合成金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP),通过负反馈作用减弱MMP对软骨的破坏,因此可以认为，Il-6可正向调节TIMP的含量，维持MMP/TIMP的平衡,起到保护软骨的作用[17]。

IL-6与IL-1及TNFα不同，虽然不能刺激软骨细胞及滑膜细胞产生PGE2及胶原酶，但可增强IL-1及TNFα在关节疾病中的作用。

此外，IL-6还具有较强的刺激B淋巴细胞产生抗体的能力，在免疫调节中发挥主要作用[19]。

陈游等[20]的研究发现，IL-6的水平在早期轻度颊滑液中已明显高于正常，而IL-1β在晚期重度病变颊滑液中明显增设。

表明当某种原因如损伤、劳损、制动或感染等导致关节软骨损害，而使软骨成分暴露时可诱发抗自身软骨的自身免疫反应。

IL-6介导了这一过程，IL-6增高诱导IL-1及其他细胞因子的产生，并增强其作用。

1.2.3白细胞介素-8(IL-8)二、金属蛋白酶目前认为滑膜炎在OA发病中起着重要作用，它可加速软骨基质的分解代谢和软骨的退变。

已证明软骨基质的破坏和退变与蛋白水解酶，如金属蛋白酶活性的增高密切相关，而滑膜分泌的细胞活素，如IL-1和TNF-α等对金属蛋白酶和其他蛋白水解酶的合成起着重要的调节作用[9]。

金属蛋白酶（matrix metaloproteinases,MMPs）MMPs可由软骨细胞、滑膜细胞及成纤维细胞等产生。

管剑龙等[]的研究表明，OA软骨细胞产酶以MMP-9为主，其次为MMP-2，而OA滑膜细胞则仅产生MMP-2，说明MMP-9和MMP-2的细胞来源和酶活性的影响因素不同。

MMP-9的作用底物为Ⅱ型胶原和蛋白聚糖以外的微小细胞外基质成分。

IL-1能抑制软骨细胞合成蛋白聚糖和Ⅱ型胶原，为降解朙细胞外基质的重要炎症介质，其破坏作用可能与刺激MMPs合成或活性有关[37]。

IL-1β和TNF-α等细胞因子可能与膜相关受体结合后，通过共同的信号传导途径介导MMPs产生，从而参与OA软骨破坏。

生理状态下，参与MMPs的调节因素构成精密的调节网络，以保证机体细胞的正常功能和细胞外基质的重建；如果MMPs的调节机制紊乱，MMPs的产量增多或活性增强，细胞外基质降解增加，则引起骨关节炎等疾病的发生[36]。

氧自由基许鹏等[24]的研究发现，在创伤性关节炎患者的关节液中存在高水平自由基，NO 和氧自由基在创伤性关节炎的发病机制中具有重要的作用。

自由基在ＯＡ病变过程中扮演了重要角色, ＯＡ患者体内氧自由基代谢发生了紊乱。

Bukhard等[16]发现氧自由基可抑制关节软骨细胞ＤＮＡ合成,破坏软骨细胞膜结构。

关节软骨的退变是导致OA的最直接原因,多种因素多种机制参与软骨的破坏机制。

近年来,氧自由基(Oxygen free radicals OFR)与OA的关系已引起人们的密切关注。

目前已有许多实验证明,中性粒细胞、巨噬细胞通过“呼吸爆发”产生的OFR是引起某些炎性关节病，关节软骨损伤的重要原因, OFR可能参与OA的病理过程[31]。

Bukhardt等[32]在离体实验研究中发现自由基(Free radicals FR)可抑制软骨基质蛋白多糖(Proteoglycan PG)的合成,促进PG和胶原的降解。

宫明智等[33]研究结果表明OA患者体内存在着OFR代谢紊乱。

本实验测定结果表明兔患侧膝滑膜组织中同样存在着OFR代谢紊乱,机体清除OFR能力降低,OFR生成增多。

康一凡等[21]的研究认为，在膝骨关节炎的患膝关节滑液中,存在氧自由基相关物质的变化。

氧自由基对软骨细胞的损害可能是多方面的,可能通过抑制软骨细胞DNA的合成,破环蛋白多糖和胶原分解合成代谢,从而破环软骨细胞的合成能力,引起软骨细胞损伤。

氧自由基在膝骨关节炎的病理过程中损害作用的确切机制尚需进一步研究。

自由基对关节软骨的损害作用主要表现在以下两个方面：(1)氧自由基破坏胶原纤维，一方面使蛋白多糖发生流失，另一方面由于失去了正常弹性，因而不能有效地保护软骨细胞；(2)氧自由基损伤软骨细胞，不但改变细胞形态和生长状况，更重要的是改变细胞功能。

另有实验提示氧自由基可改变蛋白多糖和胶原蛋白的合成与分泌功能，同时使软骨细胞分泌透明质酸减少，滑液粘蛋白解聚[22]。

研究表明，膝骨性关节炎机体内氧自由基代紊乱，血清SOD活性下降，脂质过氧化物(LPO)含量明显升高，提示病变局部组织细胞清除自由基能力受到抑制。