管新生‘１…。而在组织氧供正常时，ＨＩＦ一１ ＯＬ分泌水平极微，
上皮问质转化（ＥＭＴ）是机体正常发育、创伤愈合和恶 性上皮肿瘤发生的基础。创缘的ＫＣ发生ＥＭＴ后，其形态和 功能发生改变并获得迁移能力，由创缘迁移至组织损伤修复 区域并进行增殖，填补组织缺损。在表皮细胞再生的后期， Ｋｃ经ＥＭＴ重新获得上皮特性以覆盖创面。Ｚｈａｎｇ等’２”的 研究显示，信号蛋白Ｓｍａｄ ７可通过抑制受体调节型Ｒ—Ｓｍａｄ 信号蛋白的磷酸化和诱导ＴＧＦ．ｐ，受体降解，负反馈调节 Ｓｍａｄ信号，并抑制ＥＭＴ的发生。在此基础上，Ｐａｒｋ等¨叫的 研究证实，泛素连接酶Ｉｔｃｈ通过泛素化修饰并降解Ｓｍａｄ
和ＮＦ—ＫＢ诱导的炎症反应，来防止炎症慢性化。而ＮＦ—ＫＢ
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创面愈合过程中，再生的上皮细胞覆盖创面标志着创面
愈合。Ｍｕｌａｙ等。２ ７。在急性缺血后肾损伤小鼠模型的研究中
证实，ＭＤＭ２可通过泛素化降解ｐ５３、解除ｐ５３对细胞周期的 遏制来抑制细胞凋亡，并促进急性。肾损伤后肾小管上皮细胞 的再生。Ｈａｇｅｍａｎｎ等。２副在此基础上，通过过表达转录因子 Ｎｒｆ２来上调ＭＤＭ２，并观察肾小管上皮细胞损伤愈合情况。 结果显示，上调ＭＤＭ２使肾小管上皮细胞的成活、增殖水平 增高，创面愈合速度加快。皮肤创面表皮再生主要依赖ＫＣ 的增殖和迁移，虽然目前暂无有关ＭＤＭ２在皮肤创面愈合 中的作用的研究，但皮肤创面再上皮化作为创伤愈合的关键
作者单位：２０１９００上海交通大学医学院附属第三人民医院烧伤 整形科，创伤医学研究所 通信作者：姚敏，Ｅｍａｉｌ：ｍｙ０５８＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．ｃｏｍ
万方数据
主堡缝鱼苤查！！！！生！旦箜！！鲞箜！塑 使ｐ６５ ＲｅｌＡ在细胞核内发生泛素化修饰，阻碍ＮＦ—ＫＢ与 ＤＮＡ结合基序的结合，以抑制ＮＦ－ｚＢ下游基因的转录活化
的浓度”…。
正调控ＴＧＦ．Ｂ信号及后续ＥＭＴ相关基因的表达。以上研究 提示，泛素化可通过修饰ＥＭＴ相关信号蛋白，调控创面愈合 过程中的基质形成和再上皮化。 ＥＧＦ与其受体结合后，可诱导皮肤干细胞快速定向分 化，促进损伤皮肤再生。Ｒｕｓｈ等’３１。在利用ＲＮＡ干扰技术及 药物抑制泛素连接酶ｃ—Ｃｂｌ后，角膜上皮细胞内ＥＧＦ受体 （ＥＧＦＲ）发生的配体依赖的泛素化水平下降，ＥＧＦＲ寿命延 长，且创面愈合情况更好。该研究结果表明，ｃ—Ｃｂｌ可通过泛 素化修饰降解ＥＧＦＲ，抑制损伤角膜上皮化，提示ｃ—Ｃｂｌ可能 成为促进创面再上皮化的治疗靶点，但目前暂无有关ｃ—Ｃｂｌ 在皮肤创伤愈合中的作用的研究，其是否具有调控皮肤创面 再上皮化的作用，需要进一步研究阐明。
组成部分之一，与肾小管上皮细胞再生有相似之处。以上研
的持续活化可诱导ＭＤＭ２表达上调，ＭＤＭ２可通过泛素化降 解ｐ５３，解除ｐ５３对细胞周期的阻遏作用，促进细胞再生、增
殖及迁移¨４‘１“。
２调控创面血管新生
创面血管新生是在创面残存血管床的基础上，ＶＥＣ在
多种促血管生成因子刺激下，发生增殖迁移，并建立细胞间
因敲除的小鼠创缘血管化水平较正常小鼠明显降低，且创面
愈合延迟。该研究结果表明，泛素连接酶ＢＡＺＦ可通过降解
ＣＢＦｌ解除Ｎｏｔｃｈ信号对血管生成的静止作用，提示泛素化
４小结
综上所述，泛素化修饰参与了创面愈合过程中的炎症反 应、血管新生、基质重塑和创面再上皮化过程，调控了相关蛋 白在机体内的水平和功能状态。机体内蛋白水平和功能状 态的紊乱与创伤后炎症过度、组织损伤加重、创面难愈、组织
７，
且在含脯氨酰羟化酶结构域的蛋白作用下发生羟化反应，并 通过泛素一蛋白酶体途径降解Ⅲ。。
Ｆｒｅｗ等‘１引的研究表明，Ｓｉａｈ２基因部分敲除的小鼠胚胎
Ｆｂ表达ＨＩＦ一１仅的水平显著下降，由ＨＩＦ一１ａ诱导的血管内
皮生长因子（ＶＥＧＦ）的表达也减少；而对小鼠的Ｓｉａｈ２基因
进行完全敲除，可导致其早期胚胎死亡。进一步研究表明， Ｓｉａｈ２可通过泛素一蛋白酶体途径降解含脯氨酰羟化酶结构 域的蛋白，诱导并稳定ＨＩＦ一１ ０【表达，保证缺氧状态下ＨＩＦ—ｌｄ
活化激酶１，ＴＧＦ－１３活化激酶１再通过磷酸化ＩＫＫｌ３活化
ＮＦ—ＫＢ；
炎症
ＩＫＫ，激活ＮＦ．ＫＢ信号通路¨ｏ。ｘｕ等＂ｏ利用四环素诱导及
ＲＮＡ干扰技术，下调人脐静脉内皮细胞中泛素基因的表达，
从基因水平研究ＩＬ－１１３及ＴＮＦ—Ｃｔ活化ＩＫＫ的机制，证实泛素 创面愈合是机体通过再生、修复等方式弥补损伤所致的 组织缺失以及恢复受损组织结构和功能完整性的过程，该过 程涉及炎症反应、血管新生、细胞增殖、ＥＣＭ沉积、再上皮化 以及基质重塑等多个方面。创面愈合过程中，炎性细胞为创 面再上皮化及肉芽组织形成作准备；表皮ＫＣ、Ｆｂ和血管内 皮细胞（ＶＥＣ）等通过增殖、分化、迁移及分泌ＥＣＭ参与组织 修复，通过分泌蛋白酶催化胶原降解，促进组织重塑。 泛素是真核生物内由７６个氨基酸组成的、高度保守的
ｏｆ
ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ａｎｄ
ｒｅｃｅｎｔ
ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ ｆｏｒ
ｙｅａｒｓ．
化通过降解ＮＦ—ＫＢ抑制蛋白（ＩＫＢ）活化ＮＦ—ＫＢ，以激活相关 基因转录，调控炎症反应。泛素连接酶ＴＮＦ受体相关因子６
（ＴＲＡＦ６）是一种重要的ＮＦ．ＫＢ调节子，在ＬＰＳ激活ＮＦ—ＫＢ
ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｒｅｇａｒｄｉｎｇ ｔｈｅ
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Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ，ａ
ｉｍｐｏｒｔａｎｔ
ｃｒｉｔｉｃａｌ
发生，影响细胞增殖、凋亡，参与创面愈合与肿瘤发生发展。 在创面愈合早期，炎症反应有利于炎性细胞、炎症介质 等到达组织损伤部位，参与免疫反应，在抵抗病原微生物入 侵的同时，清除变性、坏死的组织，为创面愈合奠定基础。泛 素化可通过激活ＮＦ—ＫＢ信号通路，促进炎症反应的发生。
抑制ＮＦ－ＫＢ活化的机制：Ａ２０ Ｎ端ＤＵＢ结构域可催化 ＴＲＡＦ６和ＲＩＰ的Ｋ６３多聚泛素化链发生去泛素化，Ａ２０ Ｃ端 锌指结构域介导ＲＩＰ发生Ｋ４８多聚泛素化降解，阻断ＮＦ．ＫＢ
机体内多种蛋白的水平及功能状态的变化可影响创面 愈合过程中各种生物学事件的发生发展。泛素化作为常见 的蛋白翻译后修饰手段，既能通过蛋白酶体降解被标记的蛋 白，还能通过改变蛋白在细胞内的功能、定位及稳定性，调控
±堡缝鱼苤查！！！！生！旦箜！！鲞箜！塑垦！！！！旦！！竺！！生坐！翌！！！！！∑！！：！！！堕！：！
１１９・
・综述・
蛋白质泛素化修饰调控创面愈合机制研究进展
吴珊姚敏
Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｕｂｉｑｕｉｔｉ－
ｎａｔｉｏｎ
１调控创面炎症反应
血管生成促进因子和抑制因子协同作用以保持血管新 生平衡。大量研究表明，ＶＥＧＦ信号促进血管新生，Ｎｏｔｃｈ信 号通过降低ＶＥＣ对促血管生长因子的反应性，抑制血管新 生，两者共同调节血管生成的平衡心“２“。Ｏｈｎｕｋｉ等［２ ３］研究 显示，在ＶＥＧＦ—Ａ刺激下人脐静脉内皮细胞中泛素连接酶慢 性Ｂ淋巴细胞白血病／淋巴瘤相关锌指蛋白（ＢＡＺＦ）表达上 调，并进入细胞核，与Ｎｏｔｃｈ信号通路中转录因子Ｃ启动子 结合因子１（ＣＢＦｌ）结合，形成Ｃｕｌｌｉｎ３一ＣＢＦｌ一ＢＡＺＦ复合物， 通过多聚泛素化降解ＣＢＦｌ；小鼠皮肤创伤模型中ＢＡＺＦ基
小分子蛋白质，分子量８．５×１０３，因可与机体内多种蛋白结
化对于ＩＬ一１Ｂ及ＴＮＦ—Ｏｔ诱导ＩＫＫ活化是必需的，ＩＬ一１１３诱导
ＩＫＫ活化需要由Ｕｂｅｌ３催化的ＩＬ一１受体相关激酶发生Ｋ６３
多聚泛素化，而ＴＮＦ—Ｏｔ诱导ＩＫＫ活化则依赖Ｕｂｃ５和凋亡抑 制子１共同催化的受体相互作用蛋白ｌ（ＲＩＰｌ）发生多聚泛
ｉｎ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ
Ｗｕ Ｓｈａｎ，Ｙａｏ Ｍｉｎ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
ｏｆ
组织损伤后即伴随炎症反应发 生，ＮＦ—ＫＢ信号通路是目前较为明 确的炎症相关信号通路。ＮＦ—ＫＢ活
Ｂｕｒｎｓ ａｎｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｔｏｎｇ
Ｐｌａｓｔｉｃ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ
Ｔｈｉｒｄ Ｐｅｏｐｌｅ’Ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，
这些蛋白所参与的多种信号传导过程。１‘７ｌ。本文根据国内外
现有研究，对蛋白质泛素化修饰调控创面愈合机制研究进展
进行综述。
信号通路中上游信号蛋白ＩＫＫ的活化。
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００９—２５８７．２０１６．０２．０１３
泛素蛋白连接酶鼠双微体２（ＭＤＭ２）是近年来肿瘤发生 及转移领域的研究热点，且ＭＤＭ２在ＮＦ．ＫＢ介导的炎症反应 过程中发挥重要作用。Ｈｅｙｎｅ等¨３。的研究显示，ＭＤＭ２ Ｎ端 的酸性锌指结构域通过与ＮＦ．ＫＢ Ｎ端ｐ６５ ＲｅｌＡ亚基结合，
素化。
在创面愈合中、后期，过度或持续活化的ＮＦ－ＫＢ刺激炎 性细胞、Ｆｂ等产生并释放过多的促炎介质，可引发ＳＩＲＳ甚 至ＭＯＤＳ。ＮＦ—ＫＢ活化后，可诱导具有泛素化及去泛素化双 重活性的蛋白酶Ａ２０的表达。Ｌｅｅ等‘１ ０‘利用Ａ２０基因敲除
小鼠研究Ａ２０对ＴＮＦ诱导的ＮＦ—ＫＢ应答及细胞死亡的调
合并发挥生物学作用而得名。泛素化为需能酶促反应，即在 ＡＴＰ、泛素激活酶Ｅ１、泛素结合酶Ｅ２及泛素连接酶Ｅ３的作 用下，催化底物或这３种酶自身的特异性赖氨酸残基被泛素
ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ
Ｆｕｎｄ
ｐｒｏｇｒａｍ：Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｎａｔｕｒａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ
Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ
ｏｆ
的多聚泛素化链的形成，活化ＩＫＢ激酶（ＩＫＫ）的激酶ＴＧＦ一１３
Ｃｈｉｎａ（８１２７２１ １３）
【关键词】泛素化蛋白；伤Ｅｌ愈合；
反应；血管生成；再上皮化 基金项目：国家自然科学基金（８１２７２１１３）
共价修饰。
控，结果显示Ａ２０基因敲除小鼠由于对ＴＮＦ．０【及ＬＰＳ高度 敏感，而因ＭＯＤＳ和恶病质死亡，表明Ａ２０具有通过终止 ＴＮＦ诱导的ＮＦ—ＫＢ应答，限制炎症反应的重要作用。随后， 大量研究证实，Ａ２０基因异常与系统性红斑狼疮、类风湿关 节炎、１型糖尿病及克罗恩病等多种自身免疫性疾病密切相 关…ｊ。以上研究均提示，Ａ２０在限制炎症反应中具有重要 作用。在此基础上，Ｌｉｎ等。１ ２。的研究从分子水平阐明了Ａ２０