组别 正常组
正常
血管直径变化不大， 血流速度轻微减慢 血流明显减慢，肠系膜有出血 微循环血流速慢 血管淤血、扩张，流速减慢
D C B A NS
NS（生理盐水） A (沐舒坦®) B (水剂) C (粉剂1)
血管流速
快
慢
观测方法： 愈接近中心NS，对动物模型影响愈小
D (粉剂2)
小
22
不溶性微粒对微静脉口径与血流速度的影响 ——在LIR条件下（肢体缺血组）
• • •
A（沐舒坦）
C（粉剂1） D（粉剂2）
粉针
B（水剂）
水针
10
沐舒坦® 中不溶性微粒总量少于其他对照样品
微粒分别采取 PM/mL>=0.5μm/1μm/2.5μm/25μm/50μm. 共5个测量点
四个厂家产品中不溶性微粒数量具有显著性的差别(P<0.05） 数量从低到高排列依次为 A<B<C<D A (沐舒坦®) B (水剂) C (粉剂1) D (粉剂2)
2
目录
不溶性微粒概念及临床危害性
盐酸氨溴索注射液中不溶性微粒评价
1) 注射剂的不溶性微粒物理评价 2) 注射剂临床用药过程中制剂稳定性评价 3) 注射剂中不溶性微粒对微循环的影响
仿制药质量一致性推进建议
3
‹#›
什么是颗粒物 (Particular Matter)、PM2.5？
细颗粒物：又称细粒、细颗粒。
PM2.5：细颗粒物指环境空气中空气动力学当量直径小于等于 2.5 微米的颗粒
物。它能较长时间悬浮于空气中，其在空气中含量浓度越高，就代表空气污染越 严重。
头发丝（≈70μ m）
细沙（≈50μ m）
PM10（＜10μ m）
PM2.5（小于2.5μ m）
5
小粒径不溶性微粒可进入体循环，健康危害最大
PM2.5与居民健康危害（尤其是心血管疾病风险） 关系最为显著，且粒径越小，健康危害越大 1
7μ m可进入鼻腔
2.1-3.3μ m 进入支气管
0.65-1.1μ m 可钻进肺泡，进 入体循环
1 Size-Fractionated Particle Number Concentrations and Daily Mortality in a Chinese City Environmental Health Perspectives October 2013
电镜录像
CD B和D组影响较为严重
17
阳性对照颗粒越小对正常条件下大鼠肠系膜微循环影响越大
CE
CF
三个阳性微粒组的影响与 粒径呈现负相关性即粒径 越小影响越严重。
CG
18
不溶性微粒对微静脉口径与血流速度的影响 ——正常大鼠组
45 40 35 500 30 25 20 15 200 10 5 0 CN CA CB CC CD CE CF CG DV（μm） BFVV(μm /s)
仿制药质量一致性推进建议
9
盐酸氨溴索注射液不溶性微粒评价试验设计
研究目的 研究内容
•
评价盐酸氨溴索注射液内在质量，评价药物的内在质 量评价与临床用药安全性，旨在为临床用药选择提供 参考和依据 比较四个不同厂家各三批号注射液样品中不溶微粒数量; 考察不同厂家的注射液不同剂量下的稳定性; 通过建立微循环的动物模型，考察不同厂家的注射液中 不溶性微粒对微循环功能的影响的差异性。
4 5
造成局部组织栓塞和坏死 引起肿瘤形成和肿瘤样反应
7
注射液微小粒子研究具有重要的临床意义
• 在国内，同一种药物多个厂家生产，产品存在内在质量的差异，尤其是在
注射液中不溶性微粒方面。
• 中国2010版药典对于注射剂的不溶性微粒仅仅设定大于10µ m和大于25µ m两
个质控点，而对于小于10µ m的粒径没有严格的规定。
300
血管流速 （μ m/s）
DV（μm） BFVV(μm /s)
微静脉口径 （μ m）
40 35
250
30 200 25
20 15 10 50 5 0 RN RA RB RC RD RE RF RG
150
100
0
显著性降低LIR条件下微静脉血流速度（P<0.05），各厂家之间存在差异性； B与D组对微静脉口径具有显著性的影响（P<0.05）， A和C组没有产生明显的血管口径的影响
• 产品的内在质量缺乏严格合理的控制，存在着严重的临床用药安全性的隐 患，因此研究注射液微小粒子研究具有重要的临床意义.
8
目录
不溶性微粒概念及临床危害性
盐酸氨溴索注射液中不溶性微粒评价
1) 注射剂的不溶性微粒物理评价 2) 注射剂临床用药过程中制剂稳定性评价 3) 注射剂中不溶性微粒对微循环的影响
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优异的生产工艺是药品质量的重要保障
• 可保证不同时间、地域、批次产品质量的稳定性 • 最低限度的减少有效成分、生物利用度、杂质残留等的差异
优良生产工艺可保障
32
我国仿制药仍面临巨大挑战
新技术的差距
创新剂型的差距
辅助材料的差距 原料的差距
我国仿制药主要 存在的四点差距
33
如何提高仿制药一致性的建议
2%
老年（>60 中青年（1860岁） 岁） 50%
胃部疾病 9%
肺部疾病 17%
48%
• 盐酸氨溴索注射液中近一半用于外科手术，脑部肺部疾病人群占43%
• 老年患者是主要盐酸氨溴索注射液用药人群
28
盐酸氨溴索注射液临床用药问题
临床用药在大剂量使用现象中发现有不良反应出现， 可能为生产质量和工艺原因
借鉴原研产品生产标准，在生产工
艺和处方研发的过程中，应该从源
头上控制药品的质量，提高药品标 准，保证临床用药安全性。
34
谢谢大家
35
6
药物制剂中不溶性微粒的危害性
引起药物过敏反应 引起静脉炎
1 2
微粒在进入人体后，可随血液循环，引起血管内壁刺激损伤 使血管壁正常状态发生改变，变得不光滑，引起血小板的粘 着，导致静脉火的产生。研究表明：输液中微粒含量的多少 与静脉炎的发生有关，占70％左右。
3
引起肉芽肿的产生
当微粒侵入肺、脑、肾等组织毛细血管内时，会引起巨噬细胞增殖， 形成肉芽肿，从而引起脑、肺、肾和眼等部位不同程度的供血不足， 造成循环障碍，直至坏死。 大于毛细血管直径的微粒，就可直接堵塞毛细血管，小动脉的阻 塞可抑制氧化代谢或其他代谢活动，导致细胞损伤和器官坏死。
13
水针剂注射液在用药稳定性方面表现良好
从60mg/100ml到480mg/100ml下，水针剂用药稳定性优于粉针剂
Ambroxol Hydrochloride (%)
A (沐舒坦®)
Ambroxol Hydrochloride (%)
B (水剂)
Ambroxol Hydrochloride (%)
仿制药质量一致性研究： 注射剂中不溶性微粒的评价 及对微循环的影响
沙先谊
复旦大学药学院 副教授 硕士研究生导师
1
目录
不溶性微粒概念及临床危害性
盐酸氨溴索注射液中不溶性微粒评价
1) 注射剂的不溶性微粒物理评价 2) 注射剂临床用药过程中制剂稳定性评价 3) 注射剂中不溶性微粒对微循环的影响
仿制药质量一致性推进建议
用药安全性是注射剂质量一致性评价的关键点
“…因此，仿制药与原研药相比，质量 存在一定的差距…”
“…甚至一些企业的仿制药产品与原研
药相比，质量和疗效得不到有效保 障…”
30
仿药一致性的内容及药物评价具有深远影响意义
2013年《仿制药质量一致性评价工作方案》规定仿制药品分期分批进行一致性评价 评估其内在物质和临床疗效上与原研产品的一致性
•
0.4 0.2
A (沐舒坦® )
B (水剂)
C (粉剂1)
D (粉剂2)
12
盐酸氨溴索注射液临床用药过程中制剂稳定性评价
盐酸氨溴索注射液用药稳定性的临床意义 稳定性研究是临床用药安全的主要研究内容之一, 其中注射液pH变化会导致药 品与其配伍溶液之间的相互作用以及药效和质量产生影响，从而在临床上具有 重要的研究意义。 盐酸氨溴索注射液在磷酸缓冲液 (pH7.4，PBS) 中的稳定性
B (水剂)
C (粉剂1) D (粉剂2)
水针剂在一定程度上避免了用药过程中出现药物析出，减少不溶性微粒产生的风险。
15
动物模型建立评价微循环影响
通过建立微循环的动物模型，考察不同厂家的盐酸氨 溴索注射液中不溶性微粒对微循环功能的影响的差异
实验目的
性。旨在为该药物的内在质量评价与临床用药安全性 提供一定的理论参考依据。 建立正常对照组和肢体缺血再灌注大鼠小肠肠系膜微
微静脉口径 （μ m） 血管流速 （μ m/s）
700
600
400
300
100
0
与生理盐水相比，各实验组均显著性降低静脉血管流速(P<0.05)， 不同厂家产品存在差异性，其中CA组影响程度最低，CD组影响最为显著（P<0.05）。
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沐舒坦® 注射液对大鼠模型的微循环影响最小
血管半径 大
正常大鼠组
仿制药质量一致性推进建议
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目前关注的大粒径不溶性微粒仅为冰山一角
2010年国家药典规定： 标示装量为100ml以下的静脉注射用液，每个供试品容器(份) 中含10μm及10μm以上的微粒不得超过6000粒，含有25μm及 25μm以上微粒不得超过600粒
试验表明： 注射液中不溶性微粒主要集中
在0.8μm-1μm之间，微小粒径数
量远远超过大粒径不溶性微粒 数量 不同厂家的盐酸氨溴索注射液 在小粒径的不溶微粒数量上有 明显差异