. A P L B . W W W
的发病中起更重要作用。
M O C
N C .
APP的加工由3种分泌酶(α, β, γ)裂解APP完 成，而产生A β（39-43aa）， A β在散发性AD
(3)从APP前体中Aβ的生成
. A P L B . W W W
分泌酶 分泌酶 Aβ最终离开细胞膜，释 放到胞外 氨基酸序列
• 在某些患者中，在诊断AD后的2-3年内，疾 病迅速进展。 • 对大多数患者而言，认知功能是逐渐衰退 的－整个过程大约历经7年
M O C
N C .
30
AD症状进展
MCI 健忘 轻度主观症状 客观记忆丧失 功能正常 轻度 AD 短期记忆丧失 反复提问
25
. A P L B . W W W
20 MMSE 15 爱好、兴趣丧失 命名不能 应用工具能力受损 10 5 0 1 2 3 4
M O C
N C .
(4)
淀粉样蛋白假说
β-淀粉样蛋白水解
. A P L B . W W W
β-淀粉样蛋白凝聚
M O C
N C .
β-淀粉样蛋白 前体(APP)
τ蛋白的磷酸化
神经功能不全,变性,导致AD发病
4 Causes of the disease 病因
. A P L B . W W W
• • • • •
们是31-32个aa的不完全重复肽段。 人Tau变异体在N端1/3处存在或缺失29或
(2) APP/Aβ蛋白的信使RNA(mRNA)结构和蛋白质结构
. A P L B . W W W
蛋白质的分离纯化 蛋白质的分离纯化
M O C
N C .
APP基因定位在染色体21,含18个外显子。
正常情况下,各种细胞均能合成APP,它是一种跨 膜糖蛋白,具有很大胞外功能区和单一跨膜片段 及异常短的胞浆尾。
. A P L B . W W W
M O C
N C .
N C 老年斑的主要蛋白质成分 . M O 是β-淀粉样蛋白(Aβ)，一种 C . A 从β-淀粉样蛋白前体(APP)水 P L B . 解产生的39-43个氨基酸多肽。 W W W
神经纤维缠结出现在神经元内，主 要分布在海马和颞叶皮层，主要由高磷酸 化状态的τ (tau)微管结合蛋白组成。 正常的tau蛋白可加速微小管亚单位
*Any drug treatment. Not limited to cholinesterase inhibitors (ChEIs). Source: Datamonitor 2002.
AD的全球患病率
欧洲
. A P L B . W W W
目前在欧洲估计有550万人患有痴呆
M O C
N C .
N C .
执行功能
非认知性症状
神经症状和体征
阿尔茨海默病患者
. A P L B . W W W
M O C
N C .
AD的分期
. A P L B . W W W
中度 轻度 2－4年
M O C
N C .
重度 1－3年
2－10年
AD的进展
• AD 是一种进展性疾病
. A P L B . W W W
Henderson & Jorm 2000
2
AD和其它痴呆
. A P L B . W W W
根据病因和病理可概括为四大类： 1. 阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD） 2. 血管性痴呆（Vascular dementia，VD） 3. 混合性痴呆（ AD+VD ） 4. 其它原因引起的痴呆，如药物或酒精中毒、颅 内肿瘤、颅脑外伤、颅内感染（如 Creutzfeldt-Jacob病、神经梅毒）、营养障 碍（如叶酸、VitB12缺乏）和代谢障碍（如甲 状腺机能减退）等。
美国
• • • •
. A P L B . W W W
AD的发生最常见 目前的病例：约有400万 超过65岁以后每增加5岁患病率增加一倍 超过85岁的人中35-50％患有AD
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N C .
Undertreatment of Alzheimer’s Disease is a major problem
5 Patients (Millions) 4 3 2 1 0
在美国未经治疗的AD患者是一个主要问题
4,357,100
. A P L B . W W W
2,658,000
M O C
1,713,000
N C .
1,199,100
Prevalence
Diagnosed
Treated*
Treated With ChEIs
Hereditary 遗传因素 Vascular problems 血管障碍 Infectious agents 感染 Toxic exposures 接触毒物 Inflammatory response 炎症
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●遗传因素
阿尔茨海默病
散发性
. A P L B . W W W
阿尔茨海默病致病基因 ·
. A P L B . W W W
蒲小平
北京大学药学院
分子与细胞药理学系
Email:pxp123@
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. A P L B . W W W
阿尔茨海默病的治疗药物及靶点 研究进展
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N C .
前言
高龄化社会的到来 传染病↓
. A P L B . W W W
慢性病 ↑
M O C
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人寿命↑
第一节 背景知识
1 AD的全球患病率 中国
. A P L B . W W W
为AD第一大国 大的疾病
• 中国2005年有痴呆患者598万，到2020年
达1020万，到2040年达2250万，我国将成
M O C
N C .
• 痴呆是在癌症和心脏病后的第3位花费最
AD的全球患病率
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N C .
人Tau 蛋白有6种变异体(isoform),定位于染 色体17q21。通过不同的 mRNA剪辑而产生352441个氨基酸组成的神经元蛋白(45-68kDa)。 变异体的差别: 1
. A P L B . W W W
2 58aa长的插入序列。
M O C
N C .
是否含3或4个连续的微管结合区(MBR),它
5
AD的诊断
一 根据症状的诊断
• DSM-IV-TR
– 精神疾患的诊断和统计学手册(APA 2000)
. A P L B . W W W
• ICD-10痴呆诊断指南 • NINCDS-ADRDA
APA 2000; WHO 1992; McKhann et al 1984
M O C
N C .
– 疾病国际分类 (WHO 1992)
. A P L B . W W W
M O C
N C .
的多聚合而形成微小管. 而高磷酸化tau 蛋白连接微小管的作用大为降低，且可自 动聚集成成对的螺旋丝(PHF)。
微管
微管崩解 Tau蛋白的磷酸化 正常Tau蛋白
成对的螺旋丝PHF形成
. A P L B . W W W
M O C
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微管崩解引起神经细胞死亡
. A P L B . W W W
正常人
M O C
AD患者
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原子力显微镜下β淀粉样斑块
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蛋白质的分离纯化 蛋白质的分离纯化
Research Summary
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阿尔茨海默氏病
记忆力降低 脑萎缩
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胆碱能功能下降 胆碱能增强药
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pects:Tau/APP/Aβ
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（潜在药物靶点）
在分子水平上Tau蛋白和APP/Aβ蛋白
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(1)Tau蛋白的基因结构,信使RNA(mRNA)结构和蛋白质结构
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其它: 疫苗
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病因
Therapy :Memantine,Galanthamin，Vaccination 护理
治疗:药物;美金刚, 加兰他明等,
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Nursing
N C 阿尔茨海默病（Alzheimer’s . M O disease AD），是一种进行性认知障 C . A 碍和记忆损害为特征的中枢神经系统 P L 疾病 B . W W 1907年Alzheimer首次报告本病时有 W
发达和发展中国家AD患者的人数
90 80 70 60 50 40 30 20 10 发展中国家 发达国家
. A P L B . W W W
痴呆患者人数（百万） 42.3 24.3 0 2001 2020 年
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81.1 2040
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Ferri C, et al. The Lancet 2005; 366: 2112-2117
第二节主要内容 1 2 3 4 5 6 7 Definition 定义及概述 神经病理 Neuropathology
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蛋白质的分离纯化
Molecular aspects:Tau/APP/Ab 分子水平 Causes of the disease 蛋白质的分离纯化 Diagnosis Mechanism 诊断学 发病机制
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3 不同类型老年痴呆在总发病率中所占比例