生长抑素类似物在GEP-NET治疗中的地位和作用
内容
• 生长抑素治疗NET的原理
• 生长抑素用于NET的症状控制
• 生长抑素的对NET的抗肿瘤作用
• 生长抑素用于NET治疗的里程碑—PROMID研究
• 生长抑素治疗NET的指南推荐
2
生长抑素类似物治疗的基础
• 生长抑素类似物（奥曲肽和兰瑞肽），作用于生长抑素受 体 (SSTR)，特别是亚型2，从而抑制激素、生物活性胺 类和多肽分泌过多1
– 认为SSTR2在GI和pNET中表达丰富，与治疗的关系特别密切4
• SSTR1、2、3和5通过促进细胞凋亡和抑制细胞分裂周期， 具有减少肿瘤分泌和抑制肿瘤增长的作用5
• Pasireotide是一种新型的生长抑素类似物，目前正在研 发中，其作用靶点为 SSTR1、2、3和56
1. Öberg，et al. Ann Oncol. 2004;15：966-973. 2. Mougey，et al. Hosp Phys. 2007：51：12-20. 3. Krenning，et al. Eur J Nucl Med. 1993;20(8)：716-73. 4. Hofland，et al. Endocr Rev. 2003;24：28-47. 5. Florio T. Front Biosci. 2008;13：822-840. 6. Bruns，et al. Eur J Endocrinol. 2002;146(5)：707-716.
内容
• 生长抑素治疗NET的原理
• 生长抑素用于NET的症状控制
• 生长抑素的对NET的抗肿瘤作用
• 生长抑素用于NET治疗的里程碑—PROMID研究
• Hale Waihona Puke 长抑素治疗NET的指南推荐7
奥曲肽LAR 有效缓解症状
42%
腹泻发生率降低1，2
84%
潮红发生率降低 1，2
5 每日潮红中位数 4 3 2 1 0
0.29
6.3 0.16 17
Data are mean IC50 values (nmol/l)
Bruns C et al，Eur J Endocrinol 2002; 146：707–716.
使用SSA治疗 NET的原理
• 超过90% NET表达生长抑素受 体 生长抑素受体可根据结构和功
能分为5个亚型SSTRs1-5
NET-相关症状与生活质量降低相关
需要综合治疗和干预，可减轻症状和改善生 活质量
Beaumont JL，et al. 7th Annual ENETS Conference，Berlin，11-12 March 2010 ; Abstract C5.
SSTR在NET中的表达
Prevalence on NET type1:
sstr2 is the most prevalent
76%
79% 76% 58%
Carcinoid
Gastrinoma Insulinoma Nonfunctioning islet cell tumour Inhibitory effect2,3: Hormone secretion
80%
93% 81% 88%
43%
36% 38% 42%
68%
61% 58% 48%
77%
93% 57% 50%
+
+
+
Proliferation Induction of apoptosis
+
+ +
+ +
+
4
1. Hofland LJ. J Endocrinol Invest. 2003;26 (8 suppl):8-13. 2. Ferrante E, Pellegrini C, Bondioni S, et al. Endocr Relat Cancer. 2006;13:955-962. 3. Susini C, Buscail L. Ann Oncol. 2006;17:1733-1742.
奥曲肽LAR使大多数患者达到完全或部分控制症状
89% 57%
潮红
n=53
腹泻 n=49 25%
74%
>50%改善 完全改善
5-HIAA
n=57
68%
5%
0
50 具有改善的患者 (%)
100
Moertel CG. J Clin Oncol. 1987;5：1502–1522
更严重腹泻和潮红与HRQL明显降低相关
5 4 3
每日大便次数
4.3
4.5
2.5
2
1
0.7
基线 N = 47
1. Rubin J，et al. J Clin Oncol.1999;17：600-606. 2. Anthony L，et al. Curr Med Res Opin. 2009;25：2989-2999.
24周
0
基线
24周 N = 33
在NET中最常见的表达为： SSTR2、SSTR5和SSTR1，其 次为 SSTR4 和SSTR33
• 生长抑素信号通过作用于 IGF/PI3K/mTOR通路5，抑制分 泌和肿瘤增值4 • 在约 74%-89%类癌综合征患者4 ，6，7中，奥曲肽降低 ≥50%的重 度腹泻和潮红发作
IGF = 胰岛素样生长因子；PI3K = 磷酸肌醇3-激酶；mTOR = 钠巴美 苏的哺乳动物靶点
4
奥曲肽–作用于sstr2 和sstr5 受体的强效生长 抑素类似物
化合物
sstr1
sstr2
sstr3
sstr4
sstr5
生长抑素
奥曲肽 Pasireotide 兰瑞肽
0.93
280 9.3 180
0.15
0.38 1.0 0.54
0.56
7.10 1.5 140
1.35
>1000 >100 230
1. Kulke MH，et al. J Hematol Oncol. 2011：4(1)：29-36; 2. Krenning EP，et al. Eur J Nucl Med. 1993;20(8)：716-731; 3. Schmid，et al. Mol Cell Endocrinol. 2008;286：69-74; 4. Susini C，et al. Ann Oncol. 2006;17：1733-1742; 5. Cerovac V，et al. Cancer Res. 2010;70：666-674; 6. Jensen R， et al. Cancer. 2008;113(7 suppl)：1807-1843; 7. Moertel CG. J Clin Oncol. 1987;5：1502-1522.