N－脒基组胺 HN 激动/拮抗
HN N N H
SKF 91581 侧链无碱性，激动（-），弱拮抗
HN NH2
HN N N H S NH CH3
SKF 91486 拮抗活性6-8倍，弱激动作用
咪丁硫脲（burimamide） 高选择性，第一个H2受体拮抗剂（×100） 不可口服
动态构效关系分析
HN N H R
抗组胺药
弱组胺的许多反应 抗过敏疾病 (现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂) 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用
H1和H2受体
人们猜想： 存在 组胺受体的两个亚型 H2受体 可能在胃壁细胞存在 与胃酸分泌有关
H N N NH2
（一）西咪替丁的开发
1964年，以药物学家 Black博士为首的研究小 组,开始 H2受体拮抗剂的 研究工作 要得到抑制胃酸分泌 的药物 ----抗胃溃疡
HN N S N H
CN N NH CH3
4．代谢： S氧化，咪唑环甲基羟基化
5. 与其它药物的相互作用 --可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性 --延缓某些药物的消除
注意联合用药 6. 不良反应 雌激素受体亲和作用
呋喃类（第二代）
CH3 CH3 S
NCH2
O
NH
NHCH3 CHNO2
雷尼替丁
1981年上市 抑制胃酸分泌作用是西咪替丁的5～8倍，副作用低
甲硫咪脲被枪毙
在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细 胞缺乏症，试验被迫终止。
“我们接到公司的电话， 说甲硫米脲遭 到禁用。之后，我们不得不牵着手过河， 因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得
不得了。”
得到西咪替丁
用电子等排体胍的取代物替换硫脲基 在胍的亚氨基氮上引入氰基 减少碱性 西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求 第一个H2受体拮抗剂药物，1976年在英国率先上市
I 期临床
英国上市 美国上市
关于西咪替丁
在治疗上的成功
---改变 传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法 ---胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命
在商业上的成功
---上市时 20美元100粒 ---药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物
（二）H2受体拮抗剂的结构类型
1 2 3 4 5
咪唑类 呋喃类 噻唑类 哌啶甲苯类
正离子
咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子(分 子数为40%), [1，4]互变异构体最少；而组胺的主要 质点是[1，4] 互变异构体（近80%），阳离子只占少 部分（约3%）。 两者占优势的质点各不相同
R
N
R N H
τ型
HN N
π型
吸电子基 有利于τ型
推电子基 有利于π型
[1，4]-互变异构
[1，5]-互变异构
H N
氨甲酰胍
胍
CH3
理化性质
HN N S N H
CN N NH CH3
3．鉴别反应： 胍基的鉴别: ( 硫酸铜＋氨水 )
盐 酸 胍
西 咪 替 丁
CH3
理化性质
HN N S N H
CN N NH CH3
3．鉴别反应： 含硫化合物的鉴别：灼烧，放出H2S气体， 使醋酸铅试纸显黑色。
CH3
理化性质
咪唑类（第一代）
CH3 HN N S N H
西咪替丁（cimetidine）
CN N NH CH3
CH3
理化性质
1．弱碱性
HN N S N H
CN N NH CH3
2．稳定性 强酸条件下（pH 1）高温100℃加热 2小时，氰基失去
N N H H N S N
O NH2
H N
N N H
H N S
NH
抗溃疡药
消化性溃疡是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。
消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。
曾有人估计在一般人口中，约有5-10% 在其一生中
某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。
1、缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、胃灼热） 2、治愈率高（现已达90%） 3、防止复发和并发症 4、免除药物的副反应 5、价廉易得
理化性质
1．优势构象---氮酸
O N S H N HN NO2 N O S N HN N OH O
氮酸
2．鉴别反应： 含硫化合物的鉴别：灼烧，放出H2S气体， 使醋酸铅试纸显黑色。
3. 代谢： N-氧化，S-氧化和N-去甲基
用途
用于治疗胃及十二指肠溃疡等。 ☆副作用较西咪替丁小，无抗雄激素的副作用， 与其它药物的相互作用小。 ☆具有高效、速效、长效的特点。
针对攻击因子的药物治疗
抗酸剂—传统的溃疡治疗方法
碳酸氢钠、氢氧化铝等
胃酸分泌抑制剂 70年代后
抗胆碱能药物 抗胃泌素药 H2 受体拮抗剂 质子泵抑制剂
抗菌药
阿莫西林 克拉霉素 四环素
一、H2受体拮抗剂
40年代，人们就知道内源性组胺涉及变 态反应、损伤和胃酸分泌的生理调节。
H N N NH2
组胺 （Histamine）
发病机制——“平衡学说”
攻击因子 防御因子 胃酸 粘膜、粘液 胃蛋白酶 局部粘膜的血流 幽门螺杆菌 十二指肠的反馈抑制 2005诺贝尔奖-澳大利亚科学家马歇尔和沃伦
针对防御因子的治疗
黏膜保护药 具有细胞保护作用的药物（如硫糖铝、胶体 铋、前列腺素激动剂等） ---促进碳酸氢盐的分泌 ---提高胃黏液层厚度
明确研究方向 咪唑衍生物的质点平衡
通过Ｒ基的变化（吸电子基团的引入） 增加[1，4]互变异构体的量
得到甲硫咪脲
将咪丁硫脲侧链中的一个次甲基
N N H H N S S H N
换成电负性较大的硫原子，形成 含硫四原子链；
在咪唑环的5 位接上供电子的甲
基，得到甲硫咪脲。
甲硫咪脲证实了设想
生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势 • 体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强8-9倍 • 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作 用，强 5倍 活性和安全性 都达到临床试验的要求
H N S S H N
H N S N H N
N N H
N N H
甲硫咪脲
西咪替丁
N
西咪替丁的发现--开辟了抗溃疡药新领域
西咪替丁的发现历程
咪丁硫脲 Burimamide
项目启动
第一个先导化合物
甲硫咪脲 Metiamide
1972 1974 1976 1978
1964
1966
1968
1970
西咪替丁 Cimetidine
组胺在体内以离子型存在
HN N NH2
Histamine
生理pH7.4
HN N NH3
H N
组 胺
H N
N
+ NH3
N
+ NH3
激活受体
额外功能基
+ NH3
H N N
H N N
+ NH3
拮抗受体 受体结合点
H2受体拮抗剂的发展
HN N
保留部分
H N N
HN
改变部分
NH2
HN NH2
S N N H NH2