第七章耐药肺结核病
【概述】
耐药结核病（drug resistance-tuberculosis,DR-TB）是指由耐药结核分枝杆菌所引起的结核病。
根据耐药种类的不同，将耐药结核病分类如下：1．单耐药结核病（monoresistance-tuberculosis,MR-TB）：是指结核病患者感染的结核分枝杆菌体外DST证实对1种一线抗结核药物耐药的结核病。
2．多耐药结核病（polydrug resistance-tuberculosis,PDR-TB）：是指结核病患者感染的结核分枝杆菌体外DST证实对1种以上一线抗结核药物耐药（但不包括同时对异烟肼和利福平耐药）的结核病。
3．耐多药结核病（multidrug resistance-tuberculosis,MDR-TB）：是指结核病患者感染的结核分枝杆菌体外DST证实至少同时对异烟肼和利福平耐药的结核病。
4．广泛耐药结核病（extensive drug resistance-tuberculosis,XDR-TB）：是指结核病患者感染的结核分枝杆菌体外DST证实除至少同时对异烟肼和利福平耐药外，还对任何氟喹诺酮类抗菌药物产生耐药，以及3种二线注射类药物（卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星）中的至少1种耐药的结核病。
5．利福平耐药结核病（rifampicin resistance-tuberculosis,RR-TB）：是指结核病患者感染的结核分枝杆菌体外DST证实对利福平耐药的结核病，包括任何耐利福平的结核病，即利福平单耐药结核病（Rifampicin mono-resistant tuberculosis, RMR-TB）、利福平多耐药结核病（Rifampicin poly-drugresistant tuberculosis, RPR-TB）、MDR-TB和XDR-TB等。
以上分类与定义适合于所有的初治和复治结核患者，包括肺结核病和肺外结核病。
本章重点介绍耐药肺结核。
【临床表现】
1．多数患者可反复出现咳嗽，咳痰，部分患者可伴咯血、胸痛、呼吸困难、气短、紫绀等呼吸道症状。
2．可有间断性发热、盗汗、乏力、食欲降低、体质量减轻等。
重症患者可以出现恶病质状态。
3．部分患者肺部体征不明显，病变较为严重时可发现胸廓塌陷，肋间变窄，胸部扩张受限。
叩诊可为浊音，听诊呼吸音减低，并可闻及干湿罗音等。
可并发
肺心病、自发性气胸、支气管扩张等，可出现相应的体征。
【影像学表现】
双侧肺部可有渗出、干酪、纤维、空洞、钙化、胸膜增厚等不同病期的病变。
空洞可位于一侧或两侧，可单发或多单发，以纤维空洞为主。
可有引流支气管征，可伴有支气管播散灶。
可有肋间隙变窄、肺门上提、肺纹理呈垂柳状、膈肌上升、纵隔移位、心影呈滴状等。
可见肺气肿、肺大泡等改变。
【诊断要点】
1．可有以上结核病的临床表现。
2．有以上影像学表现。
3．实验室药物敏感性试验是确诊耐药结核病的唯一方法。
药物敏感性试验必须建立在全面的实验室质量保证的基础上，应具有高度的可靠性和可重复性。
（1）药敏试验技术与方法的选用原则
1）实验室设置和能力必须符合要求，并要有严格的质量保证。
2）根据药敏试验技术与方法的可靠性和可重复性选用，建议首先开展WHO 推荐的传统表型检测方法。
3）根据实际情况选用合适的方法，若经济条件有限的医疗机构可选用绝对浓度法、比例法和抗性比率法，条件较好的可选用BACTEC方法。
4）由于分子生物学方法如线性探针方法（hain test）和Xpert RIF/MTB方法具有快速、准确等优点，在怀疑患者有原发耐药的重症肺结核时可考虑应用，当然若条件许可的话复治患者可常规应用。
5）耐药结核病防治规划实验策略要有系统方法，要考虑药敏试验的局限性，药敏试验也应考虑哪些药物可靠性和可重复性好。
（2）药敏试验方法的选用步骤
1）应首先开展异烟肼和利福平的药敏试验。
2）可进一步开展二线注射类药物如阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素和氟喹诺酮类药物的药敏试验。
3）若条件允许的话，接下来可开展乙胺丁醇、链霉素和吡嗪酰胺的药敏试验。
4）不建议常规开展第4组药物和第5组药物的药敏试验，由于其结果的可
靠性、可信性和可重复性不能确定，且与临床的一致性不明。
【治疗原则及方案】
耐药肺结核病的治疗以化疗为主，这里仅介绍化疗部分，其他治疗参照相关章节。
1．耐药结核病化疗的基本原则
（1）对耐药结核病患者应进行早期诊断和及时治疗。
（2）根据患者的用药史、耐药MTB菌株的流行情况，以及可供选用的药物设计化学治疗方案。
（3）化疗方案中至少选择4种以上有效的药物组成方案。
治疗MDR-TB时药物品种应可达到5种或以上，方案至少应包括吡嗪酰胺，一种氟喹诺酮类药品，一种注射剂，乙硫异烟胺（或丙硫异烟胺）和环丝氨酸；如果不能应用环丝氨酸则使用对氨基水杨酸替代。
（4）MDR-TB方案选药顺序为：第一步，选用注射类药物；第二步，选用高代氟喹诺酮类药物；第三步，选用第4组即二线口服抑菌抗结核药物；第四步，选用敏感的第1组药物；第五步；选用第5组药物。
（5）利福平单耐药或多耐药结核病在MDR-TB方案的基础上加用异烟肼。
（6）耐单药和多耐药结核病治疗总疗程12-18月（注射期3个月，继续期9-15月），MDR-TB和XDR-TB需≥20～24个月（注射期6～12个月，继续期12～24个月）。
（7）同一类药物不能联合使用，例如注射类抗结核药物、氟喹诺酮类药物等。
（8）关于交叉耐药性问题。
利福霉素类药物之间的交叉耐药性基本上是完全性，若利福平耐药时，建议不用利福喷丁和利福布汀。
关于氟喹诺酮类药物，研究显示，在MDR-TB中氧氟沙星的耐药率最高，其次为莫西沙星，而左氧氟沙星的耐药率最低，因此，若氧氟沙星耐药，可考虑选用大剂量左氧氟沙星（800~1200mg/d）。
具完全性双向交叉耐药的抗结核药物类如氨基糖苷类中的卡那霉素和阿米卡星、硫胺类中的乙硫异烟胺和丙硫异烟胺以及环丝氨酸和特立齐酮，当其中任一药物耐药时，不能再选用同组中的另一药物。
卷曲霉素为多肽类，和氨基糖苷类药物的交叉耐药性是不完全的，耐卷曲霉素并不一定耐阿米卡星，而耐阿米卡星也不一定耐卷曲霉素。
（9）提倡采用全程每日用药法，有条件的地方实施全程督导下化学治疗管理（DOTS）。
吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氟喹诺酮类药物尽可能每天一次顿服，因为，高的血清峰浓度可能达到更好的疗效。
其他二线抗结核药物根据患者的耐受性也可以每日一次用药，但为减少不良反应，习惯上还是将乙硫异烟胺/丙硫异烟胺、环丝氨酸和PAS分次服用。
（10）及时发现和处理抗结核药物的不良反应。
2．耐药结核病化疗方案
以下推荐的耐药结核病化疗方案仅供选用时参考：
（1）单耐异烟肼
推荐方案：3R-Z-S-E（FQs）/6R-Z-E（FQs）
方案注解：以利福平、吡嗪酰胺和链霉素为核心加用乙胺丁醇，根据病史及病变严重程度、确定是否加用氟喹诺酮类药物。
至少注射3个月，总疗程不少于9个月。
（2）含异烟肼耐2药
推荐方案：3R-FQs-Am(Cm)-Z（E）/9R-FQs-E（Z）
方案注解：以利福平、氟喹诺酮类、吡嗪酰胺、阿米卡星（卷曲霉素）为核心，乙胺丁醇敏感时加用乙胺丁醇。
阿米卡星（卷曲霉素）至少注射3个月，其他药物全程使用。
总疗程12个月。
（3）含异烟肼耐3～4种药
推荐方案：6R-FQs-Am(Cm)-Z-Pto（PAS）/12R-F-Qs-Z-Pto（PAS）
方案注解：以利福平、氟喹诺酮类、阿米卡星（卷曲霉素）、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺为核心，加或不加对氨基水杨酸钠。
阿米卡星注射6个月，其他药物全程使用，总疗程18个月。
（4）MDR-TB
推荐方案：6Am-(Cm)-FQs–Cs-Pto-PAS-Z(E)/18FQs-Cs-Pto-PAS-Z(E)
方案注解：以注射剂阿米卡星或卷曲霉素、氟喹诺酮类为核心再选用丙硫异烟胺、环丝氨酸、对氨基水杨酸钠、吡嗪酰胺（或乙胺丁醇）组成方案。
注射剂连续应用6个月或以上，其他药物全程使用，总疗程24个月。
（5）利福平单耐或多耐药
推荐方案：6H-FQs–Cs-Pto-PAS-Z(E)/18FQs-Cs-Pto-PAS-Z(E)
方案注解：在MDR-TB方案的基础上加用异烟肼。
注射剂连续应用≥6个月，其他药物全程使用。
总疗程24个月。
（6）XDR-TB
推荐方案：12(Am/Cm)-Cs-Cfz-Lzd-Pto-PAS-Z(FQs) /12Cfz-Lzd-Cs-Pto-PAS-Z(FQs)
方案注解：以可能敏感的注射剂，氯法齐明，利奈唑胺，环丝氨酸为核心再选用丙硫异烟胺、对氨基水杨酸钠和/或吡嗪酰胺或可能敏感的氟喹诺酮类组成方案。
总疗程＞24个月。