H e r 2过表达与乳腺癌治疗的相关性研究进展刘　尧1,2,刘文超1,陶玉荣1T h e r e l a t i o nb e t w e e n o v e r e x p r e s s i o n o f H e r 2a n d t h e t h e r a p y o f b r e a s t c a n c e rL I UY a o 1,2,L I UW e n -c h a o 1,T A OY u -r o n g11D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l O n c o l o g y ,S t a t eK e y D i s c i p l i n eo f C e l l B i o l o g y ,X i j i n gH o s p i t a l ,T h e F o u r t hM i l i t a r yM e d i c a l U n i v e r s i t y ,X i 'a n710032,C h i n a ;2M e d i c a l O n c o l o g y o f B a o j i C e n t r a l H o s p i t a l ,B a o j i 721008,C h i n a .【A b s t r a c t 】H e r 2o n c o g e n e c a n e n h a n c e t h e i n v a s i v e p o t e n t i a l o f c a n c e r c e l l s b y i n h i b i t i n g a p o p t o s i s a n d u p -r e g u l a -t i n g t h e e x p r e s s i o n o f V E G F .I t i s o v e r e x p r e s s e d i n 20%-30%o f b r e a s t c a n c e r ,a n d t h e o v e r -e x p r e s s i o n o f H e r 2i s a n e g a t i v e m a r k e r f o r t h e p r o g n o s i s o f b r e a s t c a n c e r .A s a ni m p o r t a n t b i o m a r k e r o f b r e a s t c a n c e r ,H e r 2i s a l s o a nc r u -c i a l t h e r a p e u t i c t a r g e t i no v e r e x p r e s s e db r e a s t c a n c e r .T h i s a r t i c l e r e v i e w e dt h el a t e s t s t u d i e s a b o u t t h er e l a t i o nb e -t w e e n o v e r e x p r e s s i o no f H e r 2g e n e a n dt h e t h e r a p yo f b r e a s t c a n c e r .【K e y w o r d s 】b r e a s t c a n c e r ;H e r 2;o v e r e x p r e s s i o n ;t h e r a p yM o d e r n O n c o l o g y 2010,18(01):0182-0184【指示性摘要】乳腺癌H e r 2基因通过抑制凋亡、上调血管内皮生长因子(V E G F )而增加肿瘤细胞的侵袭力,原癌基因H e r 2过表达见于20%-30%乳腺癌,H e r 2过表达与乳腺癌患者预后不良密切相关,H e r 2分子作为乳腺癌重要的分子生物学标记物之一,是乳腺癌基因治疗的重要靶位点,对乳腺癌的治疗和预后都有极其重要的价值。

本文就目前乳腺癌H e r 2基因过表达与乳腺癌治疗方面的相关性研究进展作一综述。

【关键词】乳腺癌;H e r 2;过表达;治疗【中图分类号】R 736.3 【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(2010)01-0182-03 据世界卫生组织国际癌症研究中心最新统计数据,全世界每年约有120万乳腺癌患者,其中54万为新发病例,每年约有50万死于该病。

美国癌症协会最新数据表明,在美国乳腺癌发病率约为111/10万,全世界2007年有大约46.5万女性死于乳腺癌。

我国肿瘤防治研究办公室杨玲等人的研究数据显示,2005年我国女性乳腺癌发病率为24.8/10万,居各类癌症之首,并导致48164人死亡;2000年至2005年,我国乳腺癌发病人数增加了38.5%。

2008年3月8日,上海市疾病预防控制中心发布最新的癌情监测数据显示,乳腺癌成为上海女性现患病例最多的恶性肿瘤,接近发达国家水平,年发病率超过50/10万。

2009年3月4日武汉市卫生局首次发布《女性健康报告》,调查显示武汉市乳腺癌的发病率为82.51/10万。

专家预测,20年后乳腺癌将是我国发病率最高的恶性肿瘤。

H e r 2(h u m a ne p i t h e l i a l g r o w t hf a t o r r e c e p t o r -2,人表皮生【收稿日期】　2009-05-07【作者单位】　1第四军医大学西京医院肿瘤中心,细胞生物学国家重点学科,陕西　西安　7100322宝鸡市中心医院肿瘤中心,陕西　宝鸡　721008【作者简介】　刘尧(1974-),男,湖北荆州人,主治医师,在读硕士研究生,主要从事肿瘤化疗及生物治疗研究工作。

E -m a i l :b a o j i l i u y a o @163.c o m【通讯简介】　刘文超(1962-),女,天津人,主任医师,教授,博士生导师,主要从事肿瘤内科临床工作,擅长肿瘤的综合治疗。

E-m a i l :l i u c h @f m m u .e d u .c o m长因子受体-2)在包括乳腺癌在内的多种上皮源性肿瘤中过表达[1],与肿瘤发生、转移、放化疗敏感性下降关系密切,是极具发展前途的基因治疗靶位。

H e r 2已作为肿瘤免疫治疗的靶点诱导机体产生有效的免疫应答,H e r 2单抗H e r c e p -t i n (赫赛汀,一种人源化的p 185胞外区的重组单克隆抗体)用于H e r 2/n e u 过表达乳腺癌取得良好的疗效,使1/4顽固性乳腺癌患者得到挽救和生存期延长[2]。

本文就目前乳腺癌H e r 2基因过表达与乳腺癌治疗方面的相关性研究进展,并结合我国国情进行全面、系统的综述,进而探讨乳腺癌治疗新策略。

1　H e r 2分子的结构、功能及其检测1.1　H e r 2分子的结构H e r 2位于染色体17q 21,编码分子量为185K D 的跨膜糖蛋白,由胞内酪氨酸激酶结构域、跨膜区和胞外结构域(e x -t r a c e l l u l a r d o m a i n ,E C D )三部分组成,是具有蛋白酪氨酸激酶(p r o t e i nt y r o s i n e k i n a c e ,P T K )活性的跨膜蛋白,属于表皮生长因子受体家族的成员[3]。

1.2　H e r 2分子的功能生长因子受体属于原癌基因家族,由H e r 1、H e r 2、H e r 3和H e r 4组成,在肿瘤的发生、发展中起着重要的作用[4]。

到目前为止,尚未发现能与H e r 2直接结合的配体,与其他受体结合成异二聚体后能发挥信号转导功能,与不含H e r 2的二聚体相比其信号更强[5];另一方面,H e r 2的异二聚体使E G -F R (E p i t h e l i a l g r o w t hf a t o r r e c e p t o r ,表皮生长因子受体)在细胞膜过表达,加速了细胞的增殖,导致肿瘤形成和生长加快[6]。

·182·M O D E R NO N C O L O G Y ,J a n .2010,V O I .18,N O .011.3　H e r2分子的检测目前一般采用免疫组织化学(I m m u n o h i s t o c h e m i s t r y, I H C)检测H e r2受体蛋白过表达,应用荧光原位杂交(f l u o r e s-c e n c e i n s i t uh y b r i d i z a t i o n,F I S H)和显色原位杂交(c h r o m o g e n-i c i ns i t uh y b r i d i z a t i o n,C I S H)法检测H e r2基因扩增的水平。

鉴于多种因素(如标本的固定及保存、抗体或探针的选择、结果的判读、操作者的经验等)均可导致检测结果的偏差,我国大陆知名病理学家根据国内外学术界最新的研究数据讨论后达成共识,并制定《H E R2检测指南》[7]。

该指南旨在使H e r2检测的操作程序和对结果的判读标准化,提高H e r2检测的可重复性和准确性。

2　H e r2与肿瘤发生、发展及转移2.1　H e r2与肿瘤发生及发展H e r2受体胞内区有P T K活性,自身也具有若干酪氨酸残基磷酸化位点。

当生长因子与H e r1、H e r3或H e r4结合后,诱导蛋白膜外区构象改变,与H e r2受体分子形成异二聚体,使细胞膜内侧的P T K活性显著增加,导致受体分子T y r 互相催化发生自身磷酸化。

进而引发瀑布式的连锁反应,信号转导经细胞膜和细胞间质至细胞核,激活基因,促进有丝分裂等,从而诱发肿瘤。

较多的研究发现H e r2原癌基因通过其介导的主要信号通路如R a s-R a f-M e k-M A P K(丝裂原活化蛋白激酶,m i t o g e n-a c t i v a t e dp r o t e i nk i n a s e)通路、P I3K-A k t(磷脂酰肌醇-3-激酶)通路等使细胞增殖周期缩短,恶性表现增强以及抗凋亡[8-9]。

以往认为H e r2是细胞膜表面分子,作为受体酪氨酸激酶发挥着信号转导的生物学功能。

现已发现H e r2分子还可进入细胞核内,并且发现H e r2与环氧合酶C O X-2共表达于肿瘤细胞和肿瘤组织中,而C O X-2与肿瘤的增殖、血管生成、转移能力有着密切的联系。