②抑制肝糖元异生，由于减少糖元异生引起继发基础血糖减 低而降低基础肝糖输出。 ③通过增加胰岛素与胰岛素受体的结合，增加胰岛素对血糖 的清除作用 。由于胰岛素抵抗是 NIDDM 的特点，本品通过增 加胰岛素受体数量减少者的受体结合点和增加低亲和性的结 合点的数量从而改善 NIDDM 病人对胰岛素的敏感性 。动物试 验证明本品还有受体后作用，使胰岛素刺激的糖元生成增加， 胰岛素受体磷酸化作用增加和使酪氨酸激酶活性增加。

（1）长期高血糖（葡萄糖毒性作用） （2）游离脂肪酸升高（脂毒性作用）
长期高血糖（葡萄糖毒性作用）

慢性高血糖可通过两种机制引发胰岛素抵抗： ①己糖胺途径强化 ②高血糖至细胞内二酰甘油（DAG）增多，后者为第二信使， 可激活蛋白激酶 C（ PKC），PKC 这一丝氨酸激酶使胰岛素信号通路中的蛋白丝 氨酸磷酸化而阻碍信号转导。
胰岛素通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸
脱氢酶活化，加快糖的有氧氧化
抑制肝内糖异生
草酰乙胺
磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶
磷酸烯醇式丙酮酸
胰岛素抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶的合成而抑制糖异生
减少脂肪动员
胰岛素
抑制
脂肪动员减少
激素敏感性脂肪酶 葡萄糖分解
胰岛素通过抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶减少
抑制肠壁细胞摄取 葡萄糖
C

①本品的降糖机制和磺脲类不同，它不通过刺激胰岛素分泌， 其降糖作用主要是增加周围组织糖的无氧酵解，增加糖的利 用，这一作用的主要部位在小肠，动物试验证实本品可增加 小肠的无氧酵解，使空肠对糖的利用增加 20 ％。与胰岛素作 用不同，即本品无促使脂肪合成的作用，对正常人无明显降 血糖作用，因此，一般不引起低血糖。

பைடு நூலகம்



引发胰岛素抵抗的有关因素之细胞因子

（ 2）瘦素：瘦素的代谢效应与胰岛素相拮抗。瘦素促进脂肪分解，抑制脂肪 合成，刺激糖原异生。 作用机制：通过激活其受体一种酪氨酸激酶 -2活化，后者激活信号转导和转录 激活因子，再将信号下传。在胰岛素信号转导途径和瘦素信号通路之间存在着 交叉联系。
Ⅱ型糖尿病之胰岛素抵抗
血糖变化机制及胰岛素对血糖的调节
胰岛素对血糖的调节
——血糖去路增强，来源减弱
促进葡萄糖进入肝外细胞 加速糖原合成，抑制糖原分解
加快糖的有氧氧化
抑制肝内糖异生
减少脂肪动员
促进葡萄糖进入肝外细胞
脂肪细胞等通过葡萄糖转运蛋白摄取葡萄糖，
从而加速对葡萄糖的利用
果皆加强，对脂代谢也有益，体重的增加较单用磺脲类明显减少。 由于二甲双胍增加胰岛素敏感性而不刺激其分泌，血浆胰岛素水平 上升不会过高。
联合治疗方法：
（1）单用磺脲类疗效减退时，加用二甲双胍。 （2）原来用二甲双胍效果渐差时合用磺脲类。
磺脲类与格列酮类联合应用
磺脲类为胰岛素促泌剂，格列酮类为胰岛素增敏剂，两者联
由于2型糖尿病的自然病程中随着病程延长，β细胞功能的损 害会逐渐加重。
一般来说，各种磺脲类药物的降糖作用是相近的。若因某一种
磺脲类药物治疗未达血糖控制标准，而换用另一种磺脲类药物 也难以达到目的
磺脲类与二甲双胍联合治疗
应用最早、最广泛的口服降糖药的联合应用
优点：联合应用较单用两者之一对空腹、餐后血糖及HbAlc的降低效
加速糖原合成，抑制糖原分解
胰岛素
激活
磷酸二酯酶
水解
cAMP水解
PKA失活
糖原合酶被活化，磷酸化酶被抑制
胰岛素通过激活磷酸二酯酶 降低cAMP水平，使糖原合酶被活化， 磷酸化酶被抑制从而加速糖原合成， 抑制糖原分解
加快糖的有氧氧化
胰岛素
激活
丙酮酸脱氢酶磷酸酶 促进乙酰CoA生成
水解
丙酮酸脱氢酶
脂肪动员而已葡萄糖分解获取能量
胰岛素抵抗及引发抵抗的相关因素
胰岛素抵抗主要表现为胰岛素促进外周组织 {肌肉、脂肪组织）摄 取和利用葡萄糖以及抑制肝葡萄糖输出的效应减弱，需机体分泌 较多的胰岛素方能代偿此种缺陷
胰岛素抵抗
2型糖尿病发病机制之
引发胰岛素抵抗的有关因素之
代谢异常阻碍胰岛素信号转导

胰岛素信号转导的任何环节出现障碍， 均会使胰岛素的生理作用减弱，导致胰岛素抵抗。
注意事项

（1）既往有乳酸酸中毒史者及老年患者慎用，由于本品累积可能发 生乳酸酸中毒，一旦发生，会导致生命危险，因此应监测肾功能和 给予最低有效量，降低乳酸酸中毒的发生风险。 （2）发热、昏迷、感染等应激状态，外科手术和使用含碘造影剂做 检查时，应暂时停止服用本品，因可能导致急性肾功能恶化。 （3）本品与磺酰脲类药物、胰岛素合用时，可引起低血糖。服用本 品时应尽量避免饮酒。易导致低血糖或乳酸酸中毒。肝功能不良者 慎用。
适应症
二甲双胍片首选用单纯饮食控 制及体育锻炼治疗无效的2型糖 尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。
A B 本品与胰岛素合用，可减 少胰岛素用量，防止低血 糖发生。
可与磺酰脲类降血糖 药合用，具协同作用
C
作用机制
通过增加胰岛素与胰岛素 受体的结合，促进周围组 织细胞(肌肉等)对葡萄糖的 利用
A B 抑制肝糖原异生作用，因 此降低肝糖输出

在生理状态下，细胞内葡萄糖的一部分通过酶的催化转变为葡萄胺，用于蛋白翻译后的修饰， 形成糖蛋白，在高血糖的状态下，此代谢途径被强化，组织内尿嘧啶二磷酸 N- 乙酰葡萄胺 (UDP-Glc-Nac)增多，诱发胰岛素抵抗。升高的的尿嘧啶二磷酸N-乙酰葡萄胺(UDP-Glc-Nac)可 使胰岛素信号转导系统中的信号蛋白或转录因子丝（苏）氨酸磷酸化位点糖基化，从而影响其 功能使信号传导系统受阻。


①葡萄糖被摄入肌肉组织
②葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖 ③糖原合成
作用机制
游 离 脂 肪 酸 滴 注
大 鼠 接 受
乙 酰 辅 酶 含 量 增 加
甘 油 三 酯 及
激 活 异 形 体
蛋 白 丝 氨 酸 磷 酸 化
IRS
激 酶 级 联 反 应 活 化
PI-3
阻 碍 胰 岛 素 刺 激 的
葡 萄 糖 转 运 障 碍
肾功能不良的患者。此外，磺脲类药物可使体重轻度增加。
作用机制
磺脲类+SUR→ATP敏感的钾离子通道关闭→胰岛素分泌

磺脲类药物的作用机制是与胰岛β细胞膜上ATP敏感的钾离子通道的调节亚 单位，即磺脲类受体（SUR）结合，促进ATP敏感的钾离子通道关闭，以促进 胰岛素分泌。
使用磺脲类药物单药治疗，疗效会随着时间推移渐差，主要是



（4）本品可干扰维生素B12吸收，建议监测血象。
参考资料
《糖尿病学》（第二版）主编：许曼音 《胰岛素抵抗综合征》（第二版） 主编：李秀钧
《生物化学与分子生物学》（第八版） 主编：査锡良
药立波
THANKS
@第一讨论小组
合应用也可发挥优势。
效果：加强糖代谢控制，血胰岛素较单用磺脲类时降低，从
而潜在保护β细胞的功能，可推迟磺脲类继发失效的出现。
Part two
二甲双胍
基本信息

药品名称
二甲双胍


英文名称
分子式 化学名 中文别名 英文别名 药品类型 适应症
Metformin
C4H11N5 1，1-二甲双胍盐酸盐 甲福明；降糖片 Dimethylbiguanide; Difrex 基本药物 ‖型糖尿病

（3）正常时脂肪组织的功能主要为储存及释放能量，并分泌一系列
生物活性物质与神经系统胃肠胰腺共同调控摄食行为，物质代谢， 保持能量平衡及内环境稳定。 脂肪细胞在进食后将脂酸以合成甘油三酯的形式储存，在进食时将 甘油三酯水解。 进食高热量，脂肪细胞体积增大，早起只是在细胞内关于合成甘油 三酯的酶表达增加，血脂酸浓度基本不变，对胰岛素敏感程度不变， 表现为超重，当继续保持高热量饮食，脂肪因子分泌发生变化，单核 细胞化学吸引蛋白（MCP-1），使单核细胞数目增多，呈现炎症早期状 态，单核细胞跟米促炎症因子，造成慢性炎症状态。使骨骼肌肝脏胰 岛素出现抵抗，胰岛素分泌功能缺陷。

肥胖发展为胰岛素抵抗、 2型糖尿病的机制
肥胖是产生胰岛素抵抗的重要因素。在 2 型糖尿病，肥胖独立地引
起或与糖尿病协同加重2型糖尿病的胰岛素抵抗。
其原因为：

（ 1）肥胖者皮质醇分泌增加，研究表示，多种精神及躯体应激因子复合作用 导致下丘脑垂体肾上腺负反馈调节紊乱 （2）肥胖者外周淋巴组织胰岛素受体减少，亲和力降低
PKC

人类中也观察到FFA引起PI-3K活化受损
A
引发胰岛素抵抗的有关因素之细胞因子

（1）α肿瘤坏死因子（TNF-α）：主要由脂肪细胞产生，此细胞因子表达增加与肥胖的程度及 血浆胰岛素浓度呈正相关。 胰岛素信号通路之一： 胰岛素→胰岛素受体→IRS（胰岛素受体底物）→PI-3K→AKT/PKB（催化丝氨酸和苏氨酸残基的 蛋白质磷酸化）→PKC→糖转运 直接机制：TNF-α可直接作用于胰岛素信号转导系统，激活一些丝氨酸激酶，从而增强胰岛素 受体底物IRS-1、IRS-2的丝氨酸磷酸化。这些底物的磷酸化可引发胰岛素受体酪氨酸自身磷酸化 的减少及受体酪氨酸激酶活力的降低；另一方面又降低IRS与受体相接的能力以及与下游转导途 径（如PI-3K）的相互作用 间接机制：①TNF-α刺激脂肪细胞分泌瘦素，后者可引起胰岛素抵抗 ②TNF-α可通过刺激脂肪分解，提高有力脂肪酸水平，后者引胰岛素抵抗 ③TNF-α负调过氧化物酶体增生激活受体γ基因的表达，抑制PPAR-γ的合成和功能
除此还有瘦素（肥胖者血清瘦素水平提高，提示存在瘦素抵抗）