甲苯咪唑片工艺验证草案Process Validation Protocol甲苯咪唑片100mg制造工艺验证Process validation of Mebendazole 100mg Tablets目录CONTENT TABLE目录CONTENT TABLE (2)1.背景介绍INTRODUCTION (4)1.1验证产品基本信息BASIC INFORMATION OF VALIATIONED PRODUCT (4)1.2背景Background (4)1.3目的Purpose (4)1.4范围Scope (5)2.责任RESPONSIBILITY (7)3.方法APPROACH (9)3.1工艺验证与验证批释放Process validation and release of the validation batch (9)3.2Comparison to biobatch (9)3.3稳定性研究Stability study to this process validation (10)3.4与工艺验证相关的清洁验证Cleaning validation related to this process validation (10)3.5分析方法与IPC/释放标准Analytical method overview including IPC /release specifications (10)3.6结果记录与评估的方法Methods for recording & evalusting results (11)4.工艺介绍PROCESS (11)4.1产品处方Product Formulation (11)4.1.1 处方Formulation (11)4.1.2 原材料合格供户清单Qualified suppliers List of raw materials (13)4.2接触容器Immediate containers (14)4.3生产设备和设施Manufacturing Equipment and Facility (14)4.4工艺流程图Process Flow Diagram (15)4.5关键工艺参数与变量Critical Process Parameters and Variables (16)5工艺验证过程PROCESS VALIDATION (18)5.1粘合液制备Prepare binding solution (18)5.2干混工序Dry-mixing (Pre-mixing) (20)5.3湿法制粒和干燥工序Wet Granulation and Drying (22)5.4整粒工序Breaking (25)5.5不加硬脂酸镁的混合Mixing without Magnesium stearate (26)5.6加硬脂酸镁的混合Mixing with Magnesium stearate (29)5.7中间体桶料In drums (34)5.8压片工序The tableting process (36)5.9贮存时间Holding time study (40)6验证中偏差/变更处理DEVIATION AND CHANGE HANDLING (42)7培训TRAINING (42)8参考文献REFERENCE......................................................................... 错误!未定义书签。
1. 背景介绍INTRODUCTION1.1 验证产品基本信息BASIC INFORMATION OF VALIATIONED PRODUCT1.2 背景Background生产的甲苯咪唑100mg口服片剂的主要成分是甲苯咪唑，自1988年投放到生产后，先后进行了三次工艺验证，详细情况参见下表。
自2001年验证完成后，A的生产工艺和生产设备均没有发生变更，未出现与工艺相关的不符合事件。
依据中国cGMP第七章/第58条、工艺验证管理程序SMP-VMP006有关周期性再验证的规定，在2001年成功实施工艺验证后在2006年需要对A100mg口服片剂的制造工艺再次进行全面的验证，确保现行的工艺流程可以继续稳定、持续的生产出合格的产品。
1.3 目的Purpose该方案的目的是The purpose of this protocol is to:❑确认所需验证的工艺能够有效并重复地生产出符合所有事先确定的质量标准与品质的中间产品，并且如果适用的话，确认在制造完成后至包装开始前的预先设定的中间品保留时间能够始终一致地保证中间产品的质量特性。
❑提出一个工艺验证方案。
该方案确定在实际操作条件下需要监控的关键工艺参数和变量，概括对中间品样品的取样与检测的要求，并规定工艺监控及产品检测的接受标准。
更具体而言，本次工艺再验证工作的目的是用书面证据来证明当运行操作正确时，A100mg口服片剂的生产工艺过程能够始终一致地生产出符合已确定的接受标准的产品。
1.4 范围Scope本验证草案适用于甲苯咪唑100mg片的制造工艺再验证，依据本次验证的目的，在本次验证中将要研究的工艺步骤如下：甲苯咪唑片100mg的制造工艺参见生产批记录BPR2340 05，其中筛粉、制粒和整粒等工艺步骤为两个亚批分别进行生产，在混合阶段合为一个整批。
2. 责任RESPONSIBILITY3. 方法APPROACH3.1 工艺验证与验证批释放Process validation and release of the validation batch此次验证为同步验证。
采用供应商提供3批共计300kg的甲苯咪唑进行生产。
本次验证中变更的物料及使用的入库序号参见下表。
本次工艺验证应该进行3个连续而且成功的批次。
验证批为正常生产批量300kg/批。
验证批产品必须经过验证测试结果分析，符合释放要求，且验证报告被批准后，才可以释放。
由于本次验证为同步验证，没有对处方、工艺步骤、工艺参数、生产设备等进行变更，因此对于每个验证批的产品可以在测试结果合格、经过分析符合释放要求的前提下，形成中间报告支持释放。
3.2 C omparison to biobatch由于本产品已经上市多年(始于1990年)，所以不涉及。
3.3 稳定性研究Stability study to this process validation依据稳定性考察程序制订稳定性考察方案，结果仅用于公司内部质量控制。
由于本次验证没有进行任何影响产品生产和质量的变更，同时每年均对首批生产的该产品进行稳定性考察，因此本次验证不涉及验证批的稳定性研究。
3.4 与工艺验证相关的清洁验证Cleaning validation related to this process validation参见4.3节“生产设备与设施”项。
See section 4.3, Manufacturing Equipment and Facility.3.5 分析方法与IPC/释放标准Analytical method overview including IPC /releasespecifications方法/标准列表List of test method and specification方法验证列表List of test method validation3.6 结果记录与评估的方法Methods for recording & evalusting results草案设计的记录单、批记录和检验记录的填写主要涉及内容为工艺参数和变量的记录、IPC检验记录以及QC检验记录，所有这些记录的填写必须符合XJP质量记录管理程序SMP-DCP003的要求。
验证协调人负责收集整理批记录、IPC检验结果和QC检验结果。
将结果进行汇总、统计和科学分析，并与上一次验证结果进行比较后完成验证结果评估，总结验证结论。
4. 工艺介绍PROCESS4.1 产品处方Product Formulation4.1.1 处方Formulation下表列出在甲苯咪唑片100mg生产时产品的处方。
Table below presents the product formulation used for the manufacture of Mebendazole tablet 100mg.4.1.2 原材料合格供户清单Qualified suppliers List of raw materials下表列出了在工艺验证批次中将要使用的所有物料合格供户。
Table below lists the qualified suppliers of all the materials to be used in the process validation batches.4.2 接触容器Immediate containers4.3 生产设备和设施Manufacturing Equipment and Facility根据制造甲苯咪唑片100mg的现行版批记录BF2340 05在检查表1中列出了在工艺验证批次中将使用的所有生产设备。
用于A100mg片制造的主要生产设备必须完成设备验证、处于校验有效期内；相应的清洁程序的验证状态须进行回顾或评估。
具体的检查结果参见检查表1。
与甲苯咪唑片100mg制造相关的设施与公用系统均得到验证，可用于生产。
4.4 工艺流程图Process Flow Diagram4.5 关键工艺参数与变量Critical Process Parameters and Variables下表列出所有关键工艺参数和关键工艺变量。
关键工艺参数必须设定在特定的设定点或范围内，而关键工艺变量则必须控制和维持在特定的目标或范围内。
5 工艺验证过程PROCESS VALIDATION 5.1 粘合液制备Prepare binding solution5.2 干混工序Dry-mixing (Pre-mixing)5.3 湿法制粒和干燥工序Wet Granulation and Drying5.4 整粒工序Breaking5.5 不加硬脂酸镁的混合Mixing without Magnesium stearate5.6 加硬脂酸镁的混合Mixing with Magnesium stearate5.7 中间体桶料In drums5.8 压片工序The tableting process5.9 贮存时间Holding time study6验证中偏差/变更处理DEVIATION AND CHANGE HANDLING验证过程中如果出现偏差和变更，应立即通知验证小组并对偏差和变更进行详细记录（QF1039验证偏差处理单，QF1040验证变更处理单），分析偏差产生的根本原因、进行影响分析并提出解决方法。