在脑内、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿 片受体密度高
边缘系统及蓝斑核阿片受体的密度最高
痛觉的整合及感觉 情绪及精神活动
中脑盖前核
缩瞳
延脑束 核
脑干极 后区
咳嗽反射、呼吸中 枢
胃肠道活动（恶心、 呕吐反射
在脊髓胶质区、三叉神经脊束尾端核的胶质区也有阿片受体分布， 这些结构是痛觉冲动传入中枢的重要转换站，影响着痛觉冲动的传 入。
三、阿片受体的 功能
在中枢神经系统中，内阿片受体与其他神经肽或神 经递质、调质共存。 可能作为神经递质、神经调质或神经激素与阿片受 体构成强大的内源性痛觉调节系统，并对心血管活 动、胃肠功能、免疫系统、内分泌功能亦具有双重 作用
μ 受体激动剂 ——镇痛作用最强 κ 受体——内脏化学刺激疼痛有关 δ 受体——参与吗啡的镇痛作用 OFQ——对痛觉调制有双重作用
–Dysphoria
–Sedation
–Respiratory depression (less)
第二节 阿片受体激动药
阿片受体激动药（opioid agonists） 是只作用于μ受体的激动药 吗啡 哌替啶 芬太尼 目前临床应用最为广泛
的麻醉性镇痛药
第二节 阿片受体激动药
吗啡（morphine）
是阿片（opium）的重要组成部分，在阿片 中的含量为4%-21%，平均10%左右。1806 年德国化学家泽尔蒂纳首次将其从阿片中分 离出来，并使用希腊梦神Morpheus的名字 将其命名为吗啡。其衍生物盐酸吗啡是临床 上常用的麻醉剂，有极强的镇痛作用，多用 于创伤、手术、烧伤等引起的剧痛，也用于 心肌梗死引起的心绞痛，还可作为镇痛、镇 咳和止泻剂；
一致。
强啡肽是目前已知的活力最强的EOP,它
的生物活性比亮啡肽大700倍。
除了上述三大家族外，还发现了新的内源性肽——
内吗啡肽 内吗啡肽1 内吗啡肽2
对μ受体具有极高的亲和力和选择性——内源性μ受体的配体 σ受体的内液性配体尚未明确
孤儿 阿片受体内源性配体——孤啡肽（FQ或OFQ） OFQ与强啡肽A的结构极似但与经典的阿片受体无亲和力，而与 孤儿阿片受体亲和力很强
内源性阿片肽
存在于体内的具有阿片样作用的多肽物质，1970
年代初期才发现。1974年，英国人从猪脑组织中分 离得到两种5肽,用生物学分析法证明这两种小分子肽 具有和吗啡相似的生物效应，
这种效应可以被纳络酮逆转，于是命名为脑啡肽， 意思是脑内的吗啡肽，又称内源性阿片样肽，简称 EOP。 现已发现近20种与阿片生物碱类似的肽类
一、阿片受体
阿片受体广泛分布，在神经系统的分布 不均匀且作用影响也不相同。阿片受体 体内至少存在8种亚型
在中枢神经系统内至少存在4种亚型：
μ 、Oκp、ioδid、σR。eceptors :
μ (μ1, μ 2) қ (қ1, қ2, қ3) δ (δ1, δ2)
阿片受体分布分布广泛，在中枢神经系 统分布不均匀
A. Effects due to μreceptor stimulation:
–Supraspinal, spinal & peripheral analgesia
–Euphoria
–Respiratory
B. Effects due to қreceptor stimulation:
–Spinal and peripheral analgesia,
氧桥 失去
氧桥将失 去镇痛作 用，产生 很强的催 吐作用 吗—啡—阿—O扑H 基吗啡
A环3位 C环6位 -OH被甲基 取代——蒂 巴因经修 饰——埃托 啡镇痛作用 强大
阿片受体激动药
B环上的9位和13位 构成乙胺链，失去则无镇痛
体内过程
口服后易自胃肠道吸收，但首关消除明显，生物利用度低。 注射给药，皮下注射后30分钟已有60%吸收，但不恒定。 Im 吸收良好，15~30min出现作用，45~90min达高峰，作用 维持时间4~6h。约1/3与血浆蛋白结合。未结合型吗啡迅速 分布于全身，仅有少量通过血脑屏障，但已足以发挥中枢 性药理作用。 主要在肝内与葡萄糖醛酸结合而失效，其结合物及小量未 结合的吗啡于24小时内大部分自肾排泄。血浆t1/22.5～3 小时。吗啡有小量经乳腺排泄，也可通过胎盘进入胎儿体 内。
药理作 用
1. CNS系统 ⑴ 镇痛镇静：
• 选择性激活脊髓胶质区、丘脑 内侧、脑室及导水管周围灰质 的阿片受体，产生强大的镇痛 作用。
• 激动边缘系统和蓝斑核的阿片 受体，改善疼痛所引起的焦虑
药理作 用
⑵ 镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使 咳嗽反射减轻或消失，从而 产生镇咳作用。
⑶ 抑制呼吸：治疗量吗啡可降低 呼吸中枢对血液CO2张力的敏 感性和抑制脑桥呼吸调整中 枢，使呼吸频率减慢，潮气 量降低；剂量增大，抑制作 用增强。急性中毒时呼吸频
药理作 用
⑷ 缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感 神经。中毒时瞳孔 缩小，针尖样 为其中毒特征。 (5) 其他:
即引起痛 觉过敏（hyperalgesia）
又在脊髓
OFQ在下丘脑、脑干（特别是导水管周围灰质、蓝斑核）、 海马、杏仁核复合体、丘脑含量较高，提示：疼痛调制、学 习记忆、运动调控等功能。
疼痛时外周神经阿片受体数目上调，内源性阿片肽可由免疫 细胞（T/B淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞0）释放而产生镇 痛作用，由于不能进入血脑屏障，可避免不良反应，可为新 型镇痛药提供了想象空间
第一节 概 述
疼 痛 • 躯体痛（Somatic pain)：
快痛、慢痛,对机械性、化学性、炎症性、温度 性刺激均敏感。
• 内脏痛（Visceral pain)：
对牵张、炎症刺激敏感。
• 神经痛 (Neuropathic pain)：
与疼痛传导有关的神经递质和调质
神经肽类: P物质（SP）、神经激肽（ NKA、NKB) 经典递质类：Glu、GABA、5－HT、 NA、腺嘌呤
目前已知的EOP,大致分为三类:
①脑啡肽
包括甲啡肽和亮啡肽。
②内啡肽
研究证明,β 促脂素(β -LPH)的第61～91位是
一个独立的多肽,具
有比甲啡肽强得多的阿片样生物活性，
这个31个氨基酸的多
肽就是β -内啡肽(β -EP)。
③强啡肽和新啡肽
分别为13肽和15肽,它们氨基端的头5个
氨基酸和亮啡肽完全