复旦大学、瑞金医院， >2000例； Yifeng Li，etc. J Clin Invest. 2006 Feb;116(2):506-11
面临的挑战与思考
挑战与思考
加强教育培训
高校基础理论课程与临床实践 高校课程的更新 学术讲座 继续医学教育培训班 临床讲座 学术团队 中华医学会医学遗传分会、中国遗传学会、中国 药理学会药物基因组学专业委员会 重视人员培训 参加各省临检中心的上岗培训 参加各类毕业后教育，提高人员技能
他
硝
汀
叶
酸
类
酸
甘
药
油
氯吡格雷的个体化用药
商品名：波利维（75mg）、泰嘉（25mg） 应用：冠心病、急性冠状动脉综合症（ACS）、PCI手术后抗
血小板治疗 临床上问题：氯吡格雷抵抗发生不良心血管事件 （心源性死亡、心肌梗死、支架血栓等）
一级黑框警告
氯吡格雷在人体中的药代动力学 CYP2C19
与单用降压药组相比，在降压治疗同时补充叶酸，降低 首发脑卒中风险21%。 在MTHFR CC或 CT基因型受试者中，数据表明TT基因 型患者可能需要更高剂量的叶酸去克服生物学上的叶酸水 平不足（反映为TT基因型相对需要更大剂量的叶酸）。 发生脑卒中风险最高和补充叶酸疗效最好的人群是基线 叶酸水平最低的患者。
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硝酸甘油的个体化用药
舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心绞痛急性发作的常规首选方法，但该药 的临床有效性常因人而异，有的人服用之后并无疗效。
•ALDH2 *2携带者服用硝酸甘油无效 风险大幅增加； •ALDH2 *2携带者在中国约占3050%，比重大； •建议患者在使用硝酸甘油前进行 ALDH2基因检测，*2携带者建议慎用 或不用硝酸甘油，改用其它药物。
他汀的个体化用药
纯合突变
研究纳入85位确诊辛伐他汀 所致肌病的患者和90例对照 ，进行全基因组关联研究， ，发现SLCO1B1 c.521 TC发
生肌病风险是TT的4.5倍，
SLCO1B1 c.521 CC是TT的
16.9倍
纯合野生
N Engl J Med. 2008 Aug 21;359(8):78299-99.
可以看出，两大学会对于基因分型检测在抗血小 板治疗中起到的作用持肯定态度且都给予了重视。
I 类：获益远大于风险； II a/b类：获益大于风险； III类：无获益或有害。
2012年中文版氯吡格雷说明书相应修订
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2011年临床药物基因组学实施指南（CPIC）
该指南中指出哪些人群需做检测？
1. PCI手术后需要服用氯吡格雷者。 2. 氯吡格雷抗血小板治疗的中高危患者：如多血管病变的PCI、已有支架
主要内容
精准医疗与个体化用药 个体化用药基因检测的开展情况 面临的挑战与思考
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临床用药治疗现状及痛点
医生和病人都习惯根据说明书用药
但世界卫生组织统计表明：
1/3病人
全球1/3的病人死于非合理用药， 而非疾病本身
250万人/年
我国每年至少有250万人，因药物 不良反应入院
19.2万人/年
我国每年因药物不良反应死亡人数 达19.2万人
药物基因组学数据库
CPIC：临床药物基因组学联盟
PharmGKB：药物基因组学知识库
PGRN：遗传药理学研究网络
药物代谢酶与药物作用靶点基因检测技 术指南（试行） 肿瘤个体化知料检测技术指南（试行）
个体化用药基因检测开展情况
药物基因检测的主要应用
心血管疾病 个体化用药基因检测
氯 吡 格 雷
华 法 林
最畅销的降脂药-他汀
中成药药, 17.10%
化学药, 82.90%
在多种多样的降脂药物中，他汀类作
他汀类,
为最主流的降脂药物，近60%以上患
72.20%
者均使用他汀类药物进行血脂控制
他汀类药物是目前治疗高胆固醇血症的常用药物。 但在一些高危和极高危患者中，即使是使用他汀 后LDL-C仍然不能达标。但继续增加他汀剂量， 又会导致肌痛、肝酶升高等副作用。这样的困局 常常让医生无计可施，临床治疗陷入非常被动和 尴尬的局面。
个体化精准用7 药
国外针对药物反应遗传差异的措施
2005年，FDA面向药厂发布了《药物基因组学指南》，要求新药 报批时必需或自愿提交药物基因组学数据。 必需提交：遗传变异已被证实对某些药物产生关联反应。 美国政府通过官方途径来支持和提倡个体化用药。
Felix W. Clinical Clinical Ligand Ligand Assay Society Assay Society 32nd International Meeting. 2006
网站地址栏输 入网址
1. 选择患者类型 新患者 /老患者 2. 选择目前为止， 华法林剂量服用 次数 3. 点击确认
合并用药 胺碘酮 他汀药物 任何唑类
叶酸的个体化用药
叶酸
叶酸由蝶啶、对氨基 苯甲酸和L-谷氨酸组 成，也叫蝶酰谷氨酸， 它是B族维生素的一 种。
叶酸虽然在人体内含量较低，但叶酸的功效与作用对人体却极为重要。因为 叶酸是细胞分裂、制造遗传基因的RNA及DNA不可缺的物质，是能够影响遗 传的因素之一，人们必须对其高度关注。
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无法预计的个体差异严重影响了用药的安全及效率
决定药物作用的多种因素
精准医学 (Precision Medicine)
精准医学的基本组成
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基于个人 基因组信息
个体化 诊疗指导
Precision Medicine
结合多层次 组学信息
结构化 电子病历
精准医疗——个体化用药基因检测
千人一药
基因检测
CYP2C19*2纯合子：即使氯 吡格雷加量4倍（300mg）也不 能达到理想的血小板抑制水平， 可能需要更换药物。
JAMA, 2011, November23/30
氯吡格雷的个体化用药
2011版ESC指南，第20页
2011版ACC指南，第11页
2011年ESC、ACC两大顶级心脏病学会更新临床应用指南。与07版指南相比，在抗血小板 治疗方面，欧洲心脏病学会（ESC）和美国心脏病学会（ACC）都加入了基因诊断项目，且 把这个更新都归为Ⅱb类指导建议（即为可考虑使用的建议类型）。
华法林药物标签多次修改
FDA 要求修改华法林药物标签
自1954年起，FDA已经修改 了20多次华法林的药物标签
2007年、2009年连续两次修改标签，强调 基因信息对华法林适宜剂量的影响。
McClain MR, et al, Genet Med. 2008, 10: 89-98.
EU-PACT 1研究
内血栓史者、临床高风险因素者（ACS、糖尿病、慢性肾病）。
根据检测结果进行治疗改变
华法林的个体化用药
钢丝上舞蹈的抗凝药
华法林普遍用于心血管疾病的治疗，可防止血栓形成与发展， 适用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。 治疗血栓栓塞性静脉炎； 降低肺栓塞的发病率和死亡率； 减少外科大手术（风湿性心脏病、髋关节固定术、人工
ApoE与CVD风险相关
2017 AACE指南
主要风险因素 附加风险因素 最新风险因素
ApoE E4型作为心血管病 风险标志写入AACE指南，
对于合并糖尿病的患者该筛 查尤为重要！
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硝酸甘油的个体化用药
- 最常见的心脏类药物
1- 剂量因人而异不好掌控 2- 存在有一定副作用，不可滥用
硝酸甘油是治疗心绞痛的经典药物，研究发现硝酸甘油的舒血管作用是通过释放一氧 化氮（NO）所介导。但临床上部分病人舌下含服硝酸甘油不能迅速有效地缓解心绞痛， 使心肌严重缺血加重。近来发现， ALDH2 与硝酸甘油转化为 NO密切相关。有研究表 明，ALDH2*1 基因型的患者硝酸甘油治疗心绞痛的疗效明显优于ALDH2*2 患者，且前 者迅速起效率也明显高于后者。
氯吡格雷活性代谢产物 生成减少
血小板聚集率
心血管事件率
氯吡格雷慢代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下 心血管事件率较正常代谢型患者上升。
CYP2C19基因型检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准。 对于慢代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略。
氯吡格雷的个体化用药
霍勇 北京大学第一医院心内科及心脏中心主任，教授，中华医学会心血管病学分会主任委员。 霍勇教授在美国心脏病学会年会(ACC2015)上，首次正式对外公布CSPPT（中国脑卒中一级预防研究团队）研究结果。该研究是世界上首次针 对高血压患者补充叶酸预防卒中的大规模、随机、对照研究。
JAMA， March 15, 2015. 26
挑战与思考
加强规范性管理
CFDA注册，卫计委准入 加强质量认证体系建设 临床基因扩增检验实验室认证-各省 临床检验中心认证 标准化实验室认证-ISO17025认证 /ISO15189认证 加强质量监管 国家，省市卫生部临检中心质控评定 规范收费 严格执行各省市物价部门收费标准
挑战与思考 药效由多因素影响，唯基因论不可取
抗凝治疗早期，INR平均值 增高快，逐渐平稳 基因型指导的剂量组INR波 动小，过度抗凝（INR>4.0)的 发生率显著较低(P<0.001）
抗凝治疗早期，符合治疗范围 的INR时间百分比增高明显（510天），逐渐平稳 基因型指导的剂量组中 INR=2.0-3.0时间百分比显著较 大
多中心（英国，瑞典，5个中心）， 单盲随机对照平行试验 。
MTHFR与叶酸的个体化用药
MTHFR突变 风险携带
叶酸代谢能 力障碍
高同型 半胱氨酸 /DNA甲基化
程度低
新生儿 孕妇
神经管缺陷 唇腭裂
先天性心脏病 唐氏综合症 早产、自发性流产 妊娠期高血压疾病