开展情况
至2016年底，覆盖医院284家。
广东开展示例
南方医院： 卡马西平、苯妥英钠、磷苯妥因、奥卡西平、巯嘌呤、硫唑嘌呤、糖皮质激素冲击、甲氨蝶呤、氯吡格 雷、阿司匹林、华法林、他克莫司、别嘌醇、环磷酰胺、阿糖胞、奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、 埃索美拉唑、叶酸、新生儿自闭症、孕中及产后抑郁、胎儿神经发育异常、习惯性流产、人工受精。 中山孙逸仙纪念医院： 卡马西平、巯嘌呤、硫唑嘌呤、别嘌醇、奥美拉唑、糖皮质激素冲击、甲氨蝶呤、他克莫司、环孢素、 肾移植排斥风险、霉酚酸、丙戊酸、环磷酰胺、替莫唑胺、抗胸腺细胞球蛋白ATG。 中大五院： 氯吡格雷、华法林、阿司匹林、他汀、伏立康唑、环孢素、他克莫司、糖皮质激素、奥氮平、氯氮平、 奋乃静、利培酮、文拉法辛、丙戊酸、别嘌醇、乙醇风险等。
药物靶点
药代动力学
药效动力学
药物疗效和毒性的个体差异
59%药物不良反应与基因变异相关。
JAMA, 2001; 286: 2270-2279
数据库支持 PharmGKB
临床药物基因组学实施联盟
现状
至2017年4月5日，各国基因相关药物达251个 美国223个，欧盟92个，日本53个，加拿大109个
临床基因检测技术对比
出现污染的高风险环节
低风险环节
采集标本
探针杂交
显色/扫描
基因芯片
提取基因组 DNA/RNA
RT-PCR PCR扩增
电泳检测
纯化PCR产 物
焦磷酸测序 焦磷酸测序 双脱氧标记
实时荧光PCR
* 金标准
毛细管电泳 双脱氧测序、Sanger
血液标本
白细胞
避开PCR环节，前处理简单
染色体核型分析
2017年广东省高水平医院建设标准中， 在药学部的服务能力评分指标中明确 提出：用药相关基因检测人数≥600， 品种数≥6，基因个体化治疗方案设计 例数≥300。
2 北京精准医学服务平台
检测原理
3
+
寡核苷酸探针：
3’端接有荧光素（红圈）， 5’端接有淬灭基团（红点） 未杂交时，成自身环状， 不发出荧光。
......
检测操作 分子个诊体断化药学基因检测主要步骤
检测样本：
1、血液样本
2、组织样本
血液样本：2～3ml静脉全血（EDTA抗凝紫管）
耀金保
白细胞富集
耀金分 测序反应
条件支持
该项目污染小，实验室要求为通风通水的普通实验室条件 即可，不需要PCR认证实验室。
我院开展此项新技术、新项目需新添置的设备
个体化药物基因检测应用
目录
1 药物基因组学的概念 2 北京精准医学服务平台 3 药物基因检测应用示例 4 总结
1 药物基因组学的概念
药物治疗效果的差异性
相同病症 相同治疗药物 相同剂量
毒副反应 治疗作用 不起药效
常见临床药物治疗 有效率
哮喘、糖尿病、抑郁症等 <60%
丙肝、骨质疏松、风湿性关 节炎 <50%
药代动力学：研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄规律（确定给药剂量和 间隔时间的依据)。
药效动力学：研究药物对机体的作用、作用规律和作用机制。
精准治疗：从基因组出发，研究药物与基因组结构之间的关系，指导临床用药， 达到个体化治疗目标。
基因检测
基因变异 (单核苷酸多态性-SNP ）
药物代谢酶
药物转运体
1、荧光分析仪
2、离心机3000R/M
3、冰箱
4、普通PC机
5、移液枪*3
6、打印机
开展此项新技术、新项目所需新购置的试剂
1、耀金分
（耀金宝等 为赠送）
检测操作
1、血液样本：2-3ml静脉全血(不需空腹)，使用一次性真空抽血管 （EDTA抗凝紫帽管）采集，于4℃低温保存，保存时间不宜超过 24h。 2、使用预处理液NH4CL裂解红细胞，离心，获得白细胞。 2、将白细胞溶解到耀金宝中，再取1.5微升，加入耀金分试剂管中。 3、将加入了白细胞裂解液的耀金分试剂，放置入荧光检测仪中。 4、荧光检测仪自动完成染色体核型分析和基因序列测定。 5、荧光检测仪在2.5小时内自动报告基因型结果。 6、药师解读报告，给出个体化用药建议。
3
Q
=
模板
A 5
有特异核酸SNP位点的模板
A
T
G
5
杂交后，探针打开，淬灭基团远 离荧光素，发出荧光
检测原理
由于测序探针是荧光素标记的，利用荧光检测设备即可直接检测杂交染色的 结果，荧光检测仪高灵敏地捕捉杂交测序荧光信号的变化，从而完成目标序 列的精准检测，由此形成了新一代杂交测序，即数字荧光分析杂交/原位杂交 荧光染色脱氧核糖核酸测序（简称“数字荧光分子杂交/杂交测序技术”）体 系。 该技术要求更多的模板核酸（要求不低于10000拷贝）才能完成测序，但不需 要通过PCR环节。
现状
• 我国2012版临床药学重点专科评分标准中，均要求三甲医院开 展基于药物基因检测的个体化药学服务。
•
SFDA已经更改很多药品的 说明书，除了靶向药物以外， 普通化学药物，如得理多 （卡马西平）等，已经在说 明书中明确标示： HLA-B 1502基因阳性者， 禁止使用卡马西平。
现状
广东省现状
或杂交测序 （系统自动完成）
数字荧光分子杂交和 杂交测序
荧光分子杂交独特优势
1.不怕污染:少量的异源DNA污染的信号很低，不会影响测序准确性。例如
500拷贝的异源DNA污染，在PCR扩增中绝对是灾难级的，但在杂交测序中， 异源信号的强度不到总信号强度的10%，则可以作为本底信号而被消除；
2.简便：杂交测序没有繁琐的标本DNA提取和PCR扩增产物提取环节，将临
床标本简单处理即可进行杂交测序，因此测序速度非常快，从拿到临床标本 算起，约3小时即由检测仪自动报告测序结果。
准确性
该技术初期对 进行方法学准 确性验证。
与Sanger法 进行比较，一 致性为99%。
可检测药物：
心脑血管科：氯吡格雷、阿司匹林、华法林、他汀类、硝酸甘油、ACE-I类、美托洛尔、叶酸、卡 马西平、苯妥因等。 肿瘤科：嘧啶类、铂类、紫杉醇、伊立替康、他莫昔芬、甲氨蝶呤等。 心理科：氯氮卓、氯氮平、奥氮平、氟西汀、文拉法辛、西酞普兰、阿米替林、依地普仑等。 消化科：PPI类、环孢素A、硫唑嘌呤、呋塞米和螺内酯等。 呼吸科：吸入性糖皮质激素、短/长效β受体激动剂、伏立康唑等。 内分泌科：磺脲类、二甲双胍和胰岛素等。 妇产科：叶酸(胎儿神经管发育异常、习惯性流产等）。 风湿免疫科/肾内科/血液科：他克莫司、环磷酰胺、别嘌醇、硫唑嘌呤等。 ........
抗肿瘤药物
<24%
药物治疗的个体差异现象无法用传统药动学和药效学解释
药物基因组学
药物基因组学是“药物反应”的基因组学，以药物遗传多态性为基础，从基因组 整体角度研究药物与遗传的关系，主要以药物效应和安全性为目标，研究各种 基因突变与药效与安全性之间的关系，其目的是建立基于评价疾病易感性和选 择药物治疗方案的个体化患者特征的遗传变异标志。