内试验的基本要求、标准组合试验、与致癌试验相关的附加遗传毒性试验等。

在“结果分析及评价”中,分别从体外试验结果和评价、体内试验结果的评价以及综合分析和评价方面进行阐述,强调对试验结果的分析和评价应考虑多方面因素,并考虑对临床研究的意义。

“遗传毒性研究进行的时间”中介绍了在新药研究过程中,遗传毒性研究所进行的时间。

本指导原则的显著特点之一是强调了遗传毒性研究的意义,详细阐述了结果的分析和评价,以评价试验的真正意义,为临床研究提供参考信息。

特点之二是将体内试验和体外试验分开进行阐述,因为遗传毒性试验所包含的方法多种多样,体内试验和体外试验的要求不尽一致,分开阐述有利于理解。

特点之三是正文后附加了大量的“注释”,便于理解和使用。

对于一些利于对指导原则理解和应用的原理性的、背景性的、解释性的信息,如果放入正文中可能会显得十分臃肿,也不便于阅读和使用,因此参考ICH指导原则的做法,将这些信息放入“注释”中。

在指导原则的起草过程中,针对结果的分析和评价、具体的试验方法、试验进行的时间、中药的相关要求、啮齿类动物体内微核试验的动物性别和采样时间、附录部分所收录试验的结果判定、ICH相关指导原则最新进展等进行了大量的讨论,并根据多方面征求意见和专家讨论会的讨论结果,进行了阐释。

药物临床前生殖毒性研究进展孙祖越,闫晗,张晓芳,吴建辉(上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室,中国生育调节药物毒理检测中心,上海200032)中图分类号:R 文献标识码:A 文章编号:1002-3127(2007)04-0280-01关键词:新药临床前安全性评价;生殖毒性;功能性研究随着毒理学新理论和新技术的不断涌现,药物生殖毒性的研究也随之深入;加之《药物生殖毒性研究技术指导原则》的出台,我国的新药生殖毒性研究将跨越一个新的高度。

结合我们多年来药物生殖毒理学研究的经验和体会,现将近来的药物生殖毒理学研究进展总结并归纳如下:1　药物生殖毒理研究范畴更加深入细致111　生殖器官概念的扩大化　生殖毒性的研究的靶器官,从传统概念上的生殖器官和附属腺体,扩展到与生殖相关的腺体和组织,如尿道旁腺、提肛肌、肛门括约肌和阴道壁等。

112　研究技术水平的纵深化　由传统的整体水平(如三段生殖毒性)向组织、细胞和分子基因水平并轨,如基因技术的应用。

113　生殖毒性概念的健康化　从生殖毒性的生命科学意义,逐步渗透到生殖健康的范畴,如早泄、阳痿的康复,婚前后、孕前后及产前后的保健等。

114　生殖毒性研究的功能化　不仅注重对器官组织的病理学研究,更注重功能性研究,如精子质量和性功能的评价等。

115　生殖毒性研究的人群化　流行病和统计学概念的引入,将人群的生殖毒性和生育健康推到了前台。

2　药物生殖毒性评价技术更加严谨规范211　涉及内容更加面广量大　增加了妊娠或哺乳动物的毒代动力学研究内容,考虑到特定受试物的F2生殖毒性。

212　文辞表述更加严谨贴切　三段生殖毒性分别冠名为生育力与早期胚胎发育毒性试验、胚胎2胎仔发育毒性试验和围产期毒性试验。

213　指标选择更加具体详实　在“相关注释”明确规定“妊娠动物的药(毒)代动力学”、“动物选择”和“给药剂量选择”等等。

214　技术操作更加规范严格　生殖毒性试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。

215　研究程度更加高深玄妙　不仅要研究(S tudy)受试物发生在动物身上的生殖毒性的现象,而且要求在动物体内外探索(Research)其“毒性机制”。

3　生殖毒性研究面临挑战更加尖锐严峻311　研究药物是否有待扩充　生物制品作为药物分类中不可或缺的一部分,是否该纳入研究范畴?312　专业词汇是否需要统一　沿用至今的分段生殖毒性名称(Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ段)与现在选用的“生育力与早期胚胎发育毒性试验”等,如何统一?313　给药周期是否还要商榷　规定的给药时间能否一定要涵盖动物生理发生周期,如精子发生和成熟时间或胚胎着床时间?314　检测指标是否考虑全面　生殖器官概念的扩大化,是否需要将一系列与生殖相关的腺体和组织纳入观察视野?315　生殖研究是否讲究优生　在F1代需要进一步交配以待观察F2代生殖毒性时,是否也要考虑到“兄妹配对”或“姐弟配对”所带来的“先天畸形”?毒性病理学基本原则和方法的探讨任进(中国科学院上海药物研究所国家重点实验室药物安全性评价研究中心,上海201203)中图分类号:R99 文献标识码:A 文章编号:1002-3127(2007)04-0280-02关键词:毒性病理研究体系;毒性病理学的组织建立;重要脏器病变;自发性病变药物临床前安全性评价目的是提供新药对人类健康危害程度的科学依据,是药物评价的核心内容之一,是判断药物能否进入临床试验的第一要素。

药品的3个基本要求,安全、有效和可控,无论是对研发者还是监管者来说,药物的安全性总是放在首位考虑的问题。

药物的安全性评价中最重要的是毒性病理学研究,而毒性病理学研究的目的是从形态学的侧面,研究实验动物给予外界因素后,所引起的器官、组织、细胞及亚细胞形态结构的变化差异,来阐明外界因素所引起形态变化差异的剂量2效应关系。

确定损伤的靶器官、靶部位,形态变化的性质特点和程度及其变化过程和转归,分析其致损机制,为药物安全性评价提供形态学依据和结论。

毒性病理学在药物安全评价中占有重要的地位,因为动物的急性毒性试验、长期毒性试验、致畸试验、致癌试验都离不开毒性病理学的检查和诊断,而且试验的周期越长,毒性病理学检查的结果越为重要。

它可回答药物造成病理性损伤部位、程度、性质和预后等基本问题,因此可以说,毒性病理学是毒理学中最为重要的组成部分,也是临床前安全性评价工作中最基本的环节。

毒性病理学研究的特点:(1)是对视觉图像所见的描述,依赖视觉的判断,是以肉眼、光学显微镜为观察基础;(2)根据实际中观察到的变化,与未变时的情况相比较,推断可能出现的病变;(3)能结合全身所见症状、各项检测指标,进行综合分析和判断,病理学检查是目前最合适的方法;(4)但是动物发生病变的特点和病理组织学与人体有很大的区别,因此,所得结果不能简单外推于人;(5)病理组织学所见指标缺乏客观的定性(定量)资料,如生化检测可依赖分析仪器得到数值。

而毒性病理学必须借鉴前辈形态学的经验,并不断总结,加以提高。

尤其是需要多学科的知识,相互结合,综合分析,因此是一门交叉学科。

本次介绍的重点是围绕着如何在G LP体制下,建立系统的规范的毒性病理学研究和评价体系,探讨毒性病理学研究的主要内容,包括整个毒性病理学研究过程中所涉及到的试验实施的规范性、技术操作的标准性、诊断术语和评价的准确性,以及专业技术人员培训的重要性等一系列关键问题。

并举例说明药物引起的重要脏器的病变以及自发性病变。

同时探讨我国毒性病理学组织的建立和交流体系,为提高我国毒性病理学研究水平应采取的措施和方式。

因为毒性病理学的重要性和特殊性,所以我们需要不断努力,在工作中多进行交流和探讨,不断总结,不断积累经验,共同为提高我国的毒性病理学研究水平而努力。

新认证检查办法中Study Audit的概念及方法王秀文(中国药品生物制品检定所国家药物安全评价监测中心,北京100176)中图分类号:R99 文献标识码:A 文章编号:1002-3127(2007)04-0281-01关键词:认证检查;药物非临床研究;S tudy Audit自1999年原国家药品监督管理局颁布《药物非临床研究质量管理规范(G LP)(试行)》以来已过去7个年头,在此期间经过试点认证检查,积累了G LP认证检查的经验。

2003年SFDA 颁布了《药物非临床研究质量管理规范(实行)》和《药物非临床研究质量管理规范认证检查办法(试行)》。

在全国范围内对G LP实施机构开展了认证检查工作,如今已形成一套规范的认证检查程序,包括认证检查办法、G LP认证标准及申报资料要求等,使我国的G LP认证检查工作已日趋成熟。

本文将重点介绍S tudy Audit概念和方法。

S tudy Audit是近年国际上在G LP认证检查中普遍采用的,行之有效的一种方法。

即针对某一专题研究的总结报告书,以溯源的形式核对总结报告书与实验方案、方法及结果、原始数据之间的一致性,溯源试验的全过程。

国内的新G LP认证检查标准中也采用这种办法。

它有以下优点:(1)通过溯源试验的全过程可以全方位调查某一研究机构的软硬件、G LP的运转状态;(2)核实总结报告书中的每一句话、每个数据的来源是否属实;S tudy Audit方法是针对某一专题研究的总结报告书中的每一句描述、每个数据及结果的来源依据进行溯源。

本文对主要溯源对象及具体办法进行了较详细的描述。

主要溯源对象包括:专题负责人及实验人员、供试品及对照品、实验动物的接受、饲养等、给药及症状观察、指标观察、数据的统计处理方法、原始数据与实验结果的一致性、质量保证相关的包括专项实验检查及整体设施检查等。

我国增加了S tudy Audit的检查办法后,G LP认证办法基本与国际接轨,使G LP认证检查包括了Inspection和S tudy Audit二部分。

生物技术药物的免疫毒性和免疫原性研究吕秋军(军事医学科学院放射与辐射医学研究所药理毒理室,北京100850)中图分类号:R99 文献标识码:A 文章编号:1002-3127(2007)04-0281-02关键词:生物技术药物;免疫毒性;免疫原性生物技术药物由于其结构、生产工艺、保存条件、可能存在的内源性对等物和作用靶点明确等固有的特点,因此在临床前与临床研究阶段有必要进行免疫毒性和免疫原性研究,也是我国申报生物技术药物临床试验常规需要进行评价的内容。

免疫毒性是指受试品引起免疫抑制或增强、过敏反应或自身免疫反应,可能与药理活性相关(如抗排斥药物)或不相关(如部分抗肿瘤药物)。

免疫原性指药物刺激机体形成特异性抗或致敏淋巴细胞的性质。

免疫毒性和免疫原性评价意义重大,如免疫抑制可能会导致感染或对肿瘤的防御能力降低;免疫增强可能会放大自身免疫反应或过敏反应。

免疫原性是药物本身具有的性质,评价生物技术药物的免疫原性,主要是因为其诱导的抗体反应常可以影响对药物毒性的客观评价。

免疫毒性和免疫原性的评价一般与动物重复给药毒性试验结合在一起进行,但有时需要额外试验,以进一步研究其对免疫系统的影响及其机制。

免疫毒性研究包括常规毒性试验中的免疫毒性指标观察及额外的免疫毒性试验:(1)常规的免疫毒性指标包括:白细胞总数及其分类计数、球蛋白和白Π球比值、淋巴器官Π组织的大体解剖、胸腺和脾脏的器官重量和组织学检查(胸腺、脾脏、引流淋巴结和其他部位一个淋巴结、骨髓、Peyerπs结、BA LT、NA LT)。

(2)额外的免疫毒性试验。