［ 摘 要］ 吉非替尼 （ ｇ ｅ ｆ ｉ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ， 商品名： 易瑞沙， Ｉ ｒ ｅ ｓ ｓ ａ ） 是世界上第一个选择性表皮生长因子受 体 酪 氨 酸 激 酶 （ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ Ｔ Ｋ ） 抑制药， 被誉为肺癌靶向治疗药物， 近年来陆续在各国上市。介绍其临床疗效与安全性， 并对临床患者选择、 疗效预测、 不良反应特点及其防治等方面的最新研究进展进行综述。 ［ 关键词］ 吉非替尼； 肺肿瘤 ［ 中图分类号］ Ｒ ９ ７ ９ ． １ ； Ｒ ７ ３ ４ ． ２ ［ 文献标识码］ Ａ ［ 文章编号］ １ ０ ０ ４ ０ ７ ８ １ （ ２ ０ ０ ７ ） ０ ３ ０ ２ ５ ４ ０ ４ 近年来分子靶向药物的抗癌治疗成为广泛关注的研究方
１ ］ 向之一 ［ ， 因为它能使患者获得最大的治疗效果， 且对正常细 ７ ］ 蛋白的产生 ［ ， Ｍ Ｕ Ｃ ５ Ａ Ｃ是气道分泌物中来源于杯状细胞黏蛋
白的主要存在形式。在大鼠模型中， Ｅ Ｇ Ｆ受体的配体可诱导
８ ］ Ｍ Ｕ Ｃ ５ Ａ Ｃ的表达 ［ ， Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ酪氨酸激酶抑制剂 Ｂ Ｉ Ｂ Ｘ １ ５ ２ ２可阻断
３ ］ 长［ 。受体酪氨酸激酶（ Ｒ Ｔ Ｋ ） 中ｅ ｒ ｂ Ｂ家族包括 ４个成员， 分别
Ⅱ期临床研究为剂量评估试验
［ １ １ ］
， 简称 Ｉ Ｄ Ｅ Ａ Ｌ 。分别在日
５ ０和 ５ ０ ０ｍ ｇ 剂量的评价， 虽然两剂量 本、 欧州和美国进行了 ２ 组间未发现统计学差异， 但在美国参与研究的患者， 其药物反 应率相对较低， 且差异有显著性。
－ １ 都单剂量口服吉非替尼 ２ ５ ０ｍ ｇ ·ｄ ， 时间 ＞ ９个月， ７例对治
·２ ５ ５ ·
１～ ３ 个月就有 ５例出现腹泻， ８例出现了皮疹， １例出现皮肤干 燥。
５ ］ 报道治疗过程中有病例出现骨痛不良反应。 王 彬等 ［
疗有部分反应， 另外 ７例疾病控制稳定， 该１ ４例患者中 ８例至 少生存 ＞ ２ａ 。在肺功能改善方面， 女性的效果似乎优于男性。 但统计学分析显示， 吉非替尼治疗反应率与肺功能改善没有直 接联系。
胞的毒性很小。吉非替尼（ ｇ ｅ ｆ ｉ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ，商品名： 易瑞沙， Ｉ ｒ ｒ ｅ ｓ ａ ） 是
２ ］ 第一个用于肺癌治疗的蛋白激酶抑制药 ［ ， 正受到人们的关
其表达。同样， Ｅ Ｇ Ｆ信号可能与细支气管肺泡癌（ Ｂ Ａ Ｃ ） 细胞的
［ ９ ］ 黏蛋白产物相关， 因为 Ｍ Ｕ Ｃ ５ Ａ Ｃ高表达于 Ｂ Ａ Ｃ 。对于 Ｂ Ａ Ｃ
［ １ ５ ］
法国偏向于用间质性肺炎（ ｐ ｎ ｅ ｕ ｍ ｏ ｎ ｉ ａｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｓ ｔ ｉ ｔ ｉ ａ ｌ ） ， 而其他国家 偏向于用肺炎（ ｐ ｎ ｅ ｕ ｍ ｏ ｎ ｉ ａ ） 一词。在急性发作时以及肺炎症状 恶化时， 应暂时中断吉非替尼治疗， 并进行及时的进一步研究。 若间质性肺疾病确证， 应停用吉非替尼并对患者进行适当的治 疗处理。
３ ］ 。 没有观察到剂量、 药物治疗反应与耐受性等之间的关联 ［
。２ ０ ０ ５年 ６月 １ ７日，
美国 Ｆ Ｄ Ａ批准吉非替尼新标签， 限制其仅用于下列患者： 目前 ０ ０ ５年 正受益于吉非替尼的患者、 之前曾受益的患者以及参与 ２ ６月 １ ７日以前临床研究的患者。２ ０ ０ ５年 ２月 ２ ５日， 吉非替尼 也经中国国家食品药品监督管理局（ Ｓ Ｆ Ｄ Ａ ） 批准正式在我国上 市， 用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或 转移性非小细胞肺癌（ Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ ） 。 吉非替尼在理论上是一种完美的靶向药物， 在临床实际中 究竟如何认识其作用机制、 临床疗效以及不良反应防治呢？笔 者就国内外近年来的研究进展进行综述。 １ 吉非替尼的作用机制 吉非替尼是一种表 皮 生 长 因 子 受 体 酪 氨 酸 激 酶 （ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ Ｔ Ｋ ） 抑制药， 能通过 Ａ Ｋ Ｔ和 Ｍ Ａ Ｐ Ｋ途径阻断 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ信号传导通 路； 促进 Ｇ 期细胞周期的终止； 阻止表达 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ的人癌细胞生 １
１ ０ ］ 可发挥抗增殖作用， 也可以减轻 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ症状 ［ 。
抑制黏蛋白生成的作用。因为表皮生长因子（ Ｅ Ｇ Ｆ ） 可调节黏
［ 收稿日期］ ２ ０ ０ ６ ０ ６ ２ ７ ［ 作者简介］ 徐朝江 （ １ ９ ５ ７－ ） ， 男， 浙江嘉兴人， 主管药师， 学士， 主要从事临床药学工作。电话： （ ０ ） １ ３ ３ ５ ６ ０ ７ ２ ８ ５ ８ ， Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ： ｘ ｃ ｊ ５ ７ １ ＠１ ６ ３ ． ｃ ｏ ｍ 。
１ ２ ］ 有较高的抗癌活性。一项Ⅱ期临床研究 ［ 显示， 前期未接受治
是 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ／ Ｈ Ｅ Ｒ １ ／ ｅ ｒ ｂ Ｂ １ 、Ｈ Ｅ Ｒ ２ ／ ｎ ｅ ｕ ／ ｅ ｒ ｂ Ｂ ２ 、Ｈ Ｅ Ｒ ３ ／ ｅ ｒ ｂ Ｂ ３ 和
５ ］ Ｈ Ｅ Ｒ ４ ／ ｅ ｒ ｂ Ｂ ４ ， Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ是其成员之一 ［ ， 表达于许多正常细胞与
１ ４ ］ 加拿大学者 ［ 在温哥华市亚洲人集聚的地区进行了回顾
此外， 还有眼睛疼痛、 角膜脱落糜烂或溃疡的报道， 有时与异常 的睫毛生长有关。还有极少数报道胰腺炎者， 眼部缺血 ／ 出血、 莱尔综合征（ 中毒性表皮融解坏死） 、 多形红斑以及变态反应 （ 包括血管神经性水肿及荨麻疹） 报道更少。体内或体外的非 临床研究数据提示， 吉非替尼具有抑制心脏动作电位复极化 Ｔ间期） 过程的作用， 但与临床关联性尚不清楚。 （ 如引起 Ｑ 在接受吉非替尼的患者中曾观察到有间质性肺疾病（ Ｉ Ｌ Ｄ ） 的病例， 其总发生率约为 １ ％。目前日本报道的吉非替尼所致
现有资料表明， 吉非替尼用于肺癌的疗效存在较大的患者 种属等方 面 的 差 异。国 内 报 道 的 临 床 疗 效 往 往 优 于 西 方 国
５ ］ １ ３ ］ 家［ 。Ｒ Ｅ Ｃ Ｋ等 ［ 对１ ４例早期 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ患者进行了研究， 他们
医药导报 ２ ０ ０ ７年 ３月第 ２ ６卷第 ３期
·２ ５ ４ ·
Ｈ ｅ ｒ ａ ｌ ｄｏ ｆ Ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅＶ ｏ ｌ ２ ６Ｎ ｏ ３Ｍ ａ ｒ ｃ ｈ２ ０ ０ ７
吉非替尼治疗肺癌的研究进展
徐朝江１， 王 卓 ２，姚远兵２
（ １ ． 嘉兴学院医学院附属第二人民医院药剂科， ３ １ ４ ０ ０ ０ ； ２ ． 第二军医大学长海医院药学部， 上海 ２ ０ ０ ４ ３ ３ ）
注。 吉非替尼的Ⅰ、 Ⅱ期临床研究显示具有良好的疗效和耐受 性， 但在Ⅲ期临床试验与化疗药物的联用方案中并未提高患者 的生存率。而日本报道， １ ００ ０ ０例接受吉非替尼治疗的患者，
３ ］ ８ ０ 例出现了间质性肺炎， 并且有 １ ８例死亡 ［ ， 对其安全性发出
患者， 吉非替尼在影像学结果改善之前即能迅速减少支气管黏 液分泌。临床研究提示， 该作用在治疗开始后的 ６ｈ即可观察
２ ０ ］ 在美国， Ｔ Ｒ Ｕ Ｅ Ｌ Ｌ等 ［ 还报道了 １例怀疑吉非替尼导致的
。
不同种属人群使用吉非替尼的有效性 Ⅲ期临床研究发现， 与反应率不同， 是否可以通过临床筛选来确定对吉非替尼敏感 的患者呢？目前临床上肺癌分为小细胞癌和非小细胞癌， 非小 细胞癌又有腺癌、 鳞癌、 大细胞癌 ３种， Ｓ Ｕ Ｚ Ｕ Ｋ Ｉ 等
３ ］ 间质性肺 炎 不 良 反 应 越 来 越 多， 并且有 １ ８例 死 亡 ［ 。Ｋ Ｏ Ｏ １ ９ ］ 等［ 经分析后指出， 在上报肺疾病方面的不良反应时， 日本和
ｅ ｘ ｔ ｅ ｎ ｄ ｅ ｄａ ｃ ｃ ｅ ｓ ｓ 性调查， 主要对阿斯利康公司的扩大供药计划（ Ｅ Ａ Ｐ ） ２ａ （ ２ ０ ０ ２年 ４月 ～ ２ ０ ０ ４年 ５月） 间的病例分析， ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ａ ｍ， １ ％， 结果显示， 对吉非替尼治疗的反应率女性和男性分别为 ７ ２ ９ ％； 非吸烟者和吸烟者分别为 ５ ７ ％， ２ ９ ％（ 不明者占 １ ４ ％） ； 亚洲人和西方人分别为 ７ １ ％， ２ ９ ％； 腺癌和支气管肺泡癌分别 为５ ７ ％， ２ ９ ％（ 其他占 １ ４ ％） 。 ２ ． ３ 敏感性预测研究进展 虽然包括 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ在内的很多实体 瘤常表达（ 甚至高水平表达） Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ， 但以免疫组织化学方法检 测， 人Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ中 Ｈ Ｅ Ｒ ２和 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ的表达水平， 与吉非替尼的疗 效、 毒性和接受治疗的患者生存无关
癌细胞的表面， 而肿瘤细胞常过度表达。吉非替尼可以通过与 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ的 Ａ Ｔ Ｐ结合位点上的三磷酸腺苷竞争， 阻断酪氨酸激酶 活性， 进而 阻 断 参 与 肿 瘤 生 长 与 转 移 的 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ信 号 传 导 通
６ ］ 路［ 。对于肺癌而言， 吉非替尼除可抑制细胞增殖外， 也具有
疗者， 其总体响应率为 １ ９ ％， 前期接受过治疗者为 ９ ％。特别是 其中女性和非吸烟者的生存时间延长。研究表明， 吉非替尼既
［ １ ６ ］
选择了分
高敏性心肌炎的老年男性病例。
１ ３ ］ ３ ． ２ 不良反应的严重程度和发生时间 德国学者 ［ 对１ ４例 － １ 接受吉非替尼 ２ ５ ０ｍ ｇ ·ｄ 治疗至少 ９个月的患者进行分析，
属 ４种肺癌细胞的 １ ９种细胞系进行了以下深入研究： ①通过测 定吉非替尼抑制 ５ ０ ％癌细胞浓度（ Ｉ Ｃ ） ， 观察吉非替尼对这些 ５ ０ 细胞的敏感程度有无差别。结果发现， 吉非替尼对多种细胞系 Ｇ Ｆ Ｒ的 的敏感性差异无显著性。②通过测定每种细胞系表达 Ｅ 水平， 观察吉非替尼敏感性是否与癌细胞表达 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ水平有关， 在所有细胞系中， Ｐ Ｃ １ ０和 Ｑ Ｇ ５ ６细胞系有高达， Ｒ Ｅ Ｒ Ｆ Ｌ Ｃ Ｍ Ｔ 细胞系有中度表达， Ａ Ｃ Ｃ Ｌ Ｃ ９ ４ 、 Ｓ Ｋ Ｌ Ｕ １ 、 Ｃ ａ ｌ ｕ １ 、 Ａ Ｃ Ｃ Ｌ Ｃ １ ７ ６ 、 Ｒ Ｅ Ｒ Ｆ Ｌ Ｃ Ａ Ｉ 和Ｃ ａ ｌ ｕ ６细胞系适度表达 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ， 而Ａ ５ ４ ９细胞系 微量表达 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ， Ａ Ｃ Ｃ Ｌ Ｃ ３ １ ９ 、 Ｓ Ｋ Ｍ Ｅ Ｓ １ 、 Ｓ Ｋ Ｌ Ｃ ６和 Ｎ Ｃ Ｉ Ｈ ４ ６ ０ 等细胞系几乎检测不到 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ表达。 Ｑ Ｇ ５ ６高表达 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ对吉 非替尼高度敏感， 同时其 Ｐ Ｃ １ ０也高表达， 并对吉非替尼有明显 的抵抗性， 而Ａ Ｃ Ｃ Ｌ Ｃ ４ ８几乎检测不到， 但对吉非替尼高度敏 感， 表明 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ表达水平与吉非替尼的敏感性没有直接联系。 ２ ０ ０ ４ 年， 日本和美国科学家的研究显示， Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ基因突变与