赣南医学院教案专业：07药学本科课程：药剂学任课老师：廖梅香教务处编制一、教学目的与要求：1.掌握几种药物制剂新技术，其中重点掌握固体分散体制备技术，包合物制备技术及，微囊，脂质体制备技术的各种新剂型的概念，所用的载体材料，特点及简单的制备方法。

2. 了解固体分散体的类型，速释与缓释原理，纳米粒的稳定性。

二、教学内容：1.固体分散体制备技术2包合物制备技术3.纳米乳的制备技术4.微囊的制备技术6.脂质体的制备技术教学重点：固体分散体所用的载体材料及制备方法。

包合物所用的载体材料及特点。

三、教学方法设计：1．通过复习上节课学习的内容，从总到分再小结的方法，引出药物制剂的新技术与新剂型，再分段学习；2．利用多媒体进行授课；3．注意语言艺术与科学知识讲授的统一，突出重点，讲清概念及要点。

四、教具或教学手段：多媒体投影，板书相结合。

五、时间安排：1.复习旧课，引入新课：2.讲授新课：3、小结及布置思考题：六、教学过程与板书设计：（一）组织教学：吸引学生注意，准备上课。

教师登上讲台，学生起立，坐下后，环视全体同学，用无声的语言督促学生准备听课，如发生异常情况，在课前予以及时解决。

（二）复习旧课，引入新课：复习上节课学习的内容，从总到分再小结的方法，引出药物制剂的新技术与新剂型章节的介绍，在分段介绍。

（三）讲授新课：参考书目：陆彬主编《药物制剂新技术与新剂型》第一节固体分散物制备技术一．概述1.含义：将难溶性药物高度分散在另一固体载体中,形成固体分散体的新技术。

通常是一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在另一种水溶性材料中或难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体。

固体分散体可以进一步加工厂片剂，胶囊剂，软膏剂，滴丸剂和栓剂等。

2.特点：药物高度分散于固体基质中，比表面积增加、溶出速度加快、生物利用度提高；使液体药物固体化。

缺点：药物含量不可能太高；贮存过程中会逐渐老化。

3，固体分散体的分类：❖按释药性能分类：速释型固体分散体；缓释、控释型固体分散体；肠溶型固体分散体。

❖按分散状态分类：低共熔混合物（微晶状态）；固态溶液（分子状态）；玻璃溶液或玻璃混悬液（无定形载体中）；共沉淀物（非结晶无定形物）。

4.固体分散物的速释和缓释原理：(一)速效原理❖ 1、药物的分散状态药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，载体材料可阻止已分散的药物再聚结粗化，有利于药物的溶出与吸收。

❖ 2．载体材料对药物溶出的促进作用(1)水溶性载体材料可提高药物的可润湿性：(2)载体保证了药物的高度分散性：(3)载体材料对药物有抑晶性：(二)缓释原理❖药物采用疏水或脂质类载体材料，制成的固体分散体均具有缓释作用。

其缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状恋分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。

二、固体分散物的载体材料❖载体材料应具备的条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化，不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、廉价易得。

❖常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。

（一）水溶性载体材料❖常用高分子聚合物、表面活性剂、有机酸、糖类以及纤维素衍生物等。

1．聚乙二醇类 2．聚维酮类 3．表面活性剂类4．有机酸类 5．糖类与醇类 6. 纤维素衍生物1.聚乙二醇类具有良好的水溶性（1∶2~1∶3），亦能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，可阻止药物聚集。

最常用的PEG4000和PEG6000。

它们的熔点低（55~65℃），毒性较小。

化学性质稳定（但180℃以上分解），能与多种药物配伍。

药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体，如PEG12000或PEG6000与PEG20000的混合物作载体。

2.聚维酮类聚维酮（PVP）为无定形高分子聚合物，熔点较高，对热稳定（150℃变色）易溶于水和多种有机溶剂。

由于熔点高不宜采用熔融法，而宜采用溶剂法制备固体分散物。

3．表面活性剂类作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。

常用的有泊洛沙姆188（poloxamer188，即pluronic F68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等。

4．有机酸类常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。

此类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。

本类不适用于对酸敏感的药物。

5．糖类与醇类糖类常用有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。

它们的特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。

6．纤维素衍生物如羟丙纤维素（HPC）、羟丙基甲纤维素（HPMC）等，它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。

（二）难溶性载体材料1．纤维素 2．聚丙烯酸树脂类 3．其他类1．纤维素类常用的如乙基纤维素（EC），无毒，无药理活性,是一理想的不溶性载体材料。

EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多种有机溶剂。

含有羟基能与药物形成氢键有较大的粘性，作为载体材料其载药量大、稳定性好、不易老化。

2．聚丙烯酸树脂类此类载体材料为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit（包括E、RL和RS等几种）。

此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。

此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率。

3. 其他类常用的有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料，均可作为载体制备缓释固体分散体。

这类固体分散体常采用熔融法制备。

脂质类载体降低了药物溶出速率，延缓了药物释放。

可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果。

（三）肠溶性载体材料1．纤维素类 2．聚丙烯酸树脂类1.纤维素类常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP，其商品有两种规格，分别为HP50、HP55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。

2．聚丙烯酸树脂类常用Eudragit L-100及 Eudragit S-100 ，分别相当于国产Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。

三、常用的固体分散物制备方法➢熔融法溶剂法溶剂-熔融法➢溶剂-喷雾（冷冻）干燥法研磨法1.熔融法：将药物与载体材料混合，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾到在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。

再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物，放置的温度及时间视不同的品种而定。

本方法适合于对热稳定的药物和载体2.溶剂法：亦称共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥即得。

适用于对热不稳定或挥发性药物。

3.溶剂-熔融法将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷却处理。

适合于液态药物或剂量小于50mg 的固体药物。

4.溶剂-喷雾（冷冻）干燥法将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。

5.研磨法将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。

6.双螺旋挤压法将要药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上的载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。

❖制备固体分散体的注意问题①适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高，如占5%~20%。

液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜超过10%，否则不易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。

②固体分散体在贮存过程中会逐渐老化。

老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的性质有关。

❖优点：▪解决难溶性药物溶出慢的问题，改善其溶出性能▪解决水溶性药物的缓释和控释问题❖缺点：▪常较软且粘，难以粉碎、过筛▪可压性差，易老化（硬度变大、析出结晶等）▪固体分散体一般是在实验室小规模制备，产业化有一定难度固体分散体的验证1.溶解度及溶出速率2.热分析法3.X射线衍射法4.红外光谱法5.核磁共振谱法第二节包合物制备技术一、概述1.包合物：是指一种药物分子被全部或部分包入另一种物质的分子腔中(空穴结构）而形成的独特形式的络合物。

包合物由主分子和客分子两种组分组成，具有包合作用的外层分子称为主分子(host molecule)，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子（guest molecule或enclosed molecule）。

2.环糊精与药物的包合方式物理过程:主、客分子之间不发生化学反应形成条件:取决于主分子和客分子的立体结构和极性3.环糊精包合的作用（1）增加药物的稳定性；（2）增加药物的溶解度；（3）液体药物可粉末化；（4）减少刺激性与降低毒副作用、掩盖不良气味；（5）调节释药速率，提高药物的生物利用度。

二、包合材料1.环糊精(CYD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。

一般是由由6～12个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物。

环糊精为水溶性的非还原性白色结晶性粉末，结构为中空圆筒形。

孔穴的开口处呈亲水性，空穴的内部呈疏水性。

对酸不太稳定，易发生酸解而破坏圆筒形结构。

常用的有三种：α-CYD β-CYD γ-CYDβ- CD 是已知效果最好的包合材料之一, 在三种类型中应用最为广泛, 而且已得到美国FDA的认可2.环糊精的种类－其他种类（1）水溶性环糊精衍生物的特点；可提高难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收。

（2）疏水性环糊精衍生物；常用做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，使其具有缓释性。

3. 包合时对药物的要求❖有机药物应符合下列条件之一；（1）药物分子的原子数大于5；如具有稠环，稠环数应小于5（2）药物的分子量在100～400之间，（3）水中溶解度小于l0g/L，（4）熔点低于250℃。

无机药物大多不宜用CYD包合。

❖大多数CYD与药物可以达到摩尔比1：1包合，若CYD用量少，药物包合不完全，若CYD用量偏多，包合物的含药量低。

三．常用的包合方法（1）饱和水溶液法将CYD配成饱和水溶液，加入药物，混合30min以上，使药物与CYD形成包合物后析出。