氢溴酸加兰他敏原料药验证主计划 VALIDATION MMASTER PLAN文件编号：No.：起草分发：QA及各验证小组1导言本文件为氢溴酸加兰他敏原料药验证主计划（VALIDATION MASTER PLAN）,是阐述氢溴酸加兰他敏原料药应进行验证的各个系统﹑验证所遵循的规范﹑各个系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划，是指导氢溴酸加兰他敏原料药进行验证的纲领性文件。
氢溴酸加兰他敏（Galanthamine Hydrobromide）是从石蒜属植物中分离出的一种生物碱，系可逆性乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，抑制强度稍弱于毒扁豆碱。
但它易为病人耐受且不良反应少。
AChE抑制剂能通过拟胆碱机制改善动物和人的学习与记忆功能。
为抗胆碱酯酶药，并可改善神经肌肉间的传导，用于重症肌无力、进行性肌营养不良、脊髓灰质炎后遗症、儿童脑型麻痹、因神经系统疾患所致感觉或运动障碍、多发性神经炎等。
并且氢溴酸加兰他敏（galantamine hydrobromide）已于2003年2月28日获得FDA的批准，用于治疗轻至中度阿尔茨海默氏型痴呆症。
浙江一新制药股份公司于2002年对国内外市场调研后和南京华威医药科技开发公司合作开发氢溴酸加兰他敏，该原料药于2003年8月经浙江省药品监督管理局浙药监安[2003]248号批复立项，一新公司开始筹建原料药GMP生产车间。
2公司及生产车间概况2．1公司简介浙江一新制药股份有限公司成立于1993年，从事天然药物﹑中药化学药制剂的生产。
公司生产车间面积共计平方米，符合中国GMP标准。
公司有六个药品生产车间：原料药生产车间﹑提取车间﹑口服固体车间﹑口服液体车间﹑外用制剂车间﹑大容量注射剂车间（厂外）。
2．2公司组织机构图（见附件）2．3氢溴酸加兰他敏原料药厂房设施及公用系统2．3．1氢溴酸加兰他敏原料药车间厂区布局：原料药车间位于厂区提取大楼内（见厂区总平面图），厂区北为路，南为小路及福利学校，东为绿化的山地，西为环城东路，厂区周围无污染源，提取大楼位于厂区东偏南部分。
厂区内设有二条主通道，物料运输由厂区西面南侧边上大门进出，人员由厂区西面正大门进出，厂区内部道路规划合理﹑便捷，道路两侧种植草皮﹑树木，环境良好。
原料药车间总面积平方米，净化面积为平方米。
原料药生产线中的生产工序包括：石蒜渗漉加兰他敏粗提取﹑加兰他敏溴化成精结晶﹑结晶精烘包，主要生产设备为多能提取罐﹑外循环单效浓缩器﹑萃取塔﹑真空浓缩罐﹑真空球形浓缩罐﹑结晶罐﹑旋转蒸发仪﹑热风循环干燥箱﹑振荡筛﹑V型混合机﹑封口机等。
2．3．2质量检验场所质量检验场所设车间中间体质量检测室和公司中心化验室，中间体质量检测室位于原料药车间内，中心化验室位于公司科技质检楼二楼全部及一楼部分，设置有：色谱室﹑仪器室﹑理化室﹑标化室﹑微生物检验室﹑试剂室﹑留样室等。
总面积750平方米。
2．3．3仓储仓库：设有成品库﹑原料（固体）仓库﹑原料（液体）仓库（危险品库）﹑包装材料库﹑标示材料库﹑不合格品库。
2．3．4其它公用工程：空调站：中央空调净化系统（HVAC）。
纯化水站：二级反渗透纯化水制备系统，产量为3吨/小时。
供电：接入工业区电网，装机容量500KW，并自备120KW柴油机发电机一台。
供汽：建有4吨/小时及2吨/小时锅炉各一只，并有配套的蒸汽管网。
环保：污水处理站一座，日处理能力100吨，经处理合格后排入工业区污水管网。
冷却循环水：250吨/小时循环冷却水系统一座，并可扩建成500吨/小时。
冷冻水系统：30万大卡制冷能力﹑100吨/小时流量。
洁净压缩空气：建有由无油空压机﹑精密过滤﹑干燥等组成的系统机组。
真空：建有水喷射式真空机组（40KW）。
2．3．5原料药生产能力氢溴酸加兰他敏原料药约300kg/年工艺流程图参见附件2．4工厂操作流程图（见附件）环境控制区域图表物料流程图人员流程图样品流程图3标准3．1公司文件一般分类（见附件5）验证SOP验证管理质量保证和质量控制生产程序3．2指南美国FDA cGMP CFR210和211ICH指南：Q7A活性药物成分GMP指南稳定性：ICH Q1A（R），Q1D杂质：ICH Q3C，Q3A（R）4目的该项目包括主计划所述的系统、设备和公用设施的验证。
包括在主计划中的信息和程序是用于验证氢溴酸加兰他敏生产系统的，以按要求来证明符合cGMP、操作及2001年8月颁布的“行业指南：原料药的Q7A GMP”的概念。
验证工作的预期结果是提供各项设施、设备和系统的生产能力和适用范围的大体情况，从而高效地生产原料药。
各项设施经设计来生产*氢溴酸加兰他敏。
验证主计划还将提供必需记录的文件及其存储、变更控制指南和其他维护验证程序的大体情况。
验证主计划的目的是：为被定义范围的验证程序奠定基础；为公司参与验证工作的人员提供项目专业培训；为管理状况和进度制定一个更新方法；为了审计员或法规机构的利益，提供该项目的介绍和详细情况；罗列工厂/工艺所需的基本验证和运作程序；提供这些验证方案的一般基本验收标准概要；和成为用于资源规划和调度的工具。
5验证机构及相关部门职责5．1验证机构及职责5．1．1氢溴酸加兰他敏GMP验证领导小组组长：副组长：组员：5．1．2根据验证项目和内容设立验证小组公用系统及设备验证小组：林军（组长）石林根饶奇宋国清陈赛良陶礼萍工艺验证小组：陈红辉（组长）方金法陶礼萍宋国清李爱珍金锡兰清洗验证小组：方金法（组长）陶礼萍宋国清检测仪器验证（校验）小组：宋国清（组长）毛建球郭德勇饶奇5．1．3GMP验证领导小组组长，负责验证方案与报告的最终批准及总体调控。
GMP验证领导小组副组长，负责验证工作的组织协调和实施。
GMP验证领导小组负责验证主计划和各项验证方案的起草制定和验证报告的审核。
各项目验证小组组长，具体负责按验证方案组织验证实施并起草验证报告。
5.2相关部门职责5．2．1工程部职责5．2．1．1支持验证主计划验证步骤中所述的具体方案。
5．2．1．2书写或修改指定的。
5．2．1．3保证对与验证方案相关的工程部人员进行适当培训，并维护培训记录。
5．2．1．4验证方案中包括工程部的职责，所有其他验证小组要求和职责的协调（例如，对设备或者系统进行适当的校准和维护，备件可用等）。
5．2．1．5指派相关人员为主计划中所述的为完成验证工作而采用的验证步骤提供审阅、帮助和支持，必要时在实行鉴定研究过程中对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。
5．2．1．6提供验证方案的全部设计图纸、规格、购买合同文件和供应商资料。
运行人员将实施验证方案，并确保IQ、OQ、PQ/工艺和满足质量特性的要求操作准备、校准、和维护SOPs。
5．2．2 生产部门职责5．2．2．1支持验证主计划验证步骤中所包括的工作方案。
5．2．2．2书写或修改指定SOPs。
5．2．2．3对与验证方案相关的药品生产部门人员进行适当的培训，并保存培训记录。
5．2．2．4为起草主计划和实施验证方案提供全部必要的操作程序和文件。
5．2．2．5验证方案包括药品生产部门的职责，对所有其他验证小组要求和职责的协调（例如，材料的可用性、设备测试日程、人员培训等）。
5．2．2．6指派相关人员为主计划中所述的为完成验证工作而采用的验证步骤提供审阅、帮助和支持，必要时在实行设备操作和取样操作提供帮助。
5．2．2．7生产部门将实施验证方案，确保IQ、PQ、工艺/PQ和满足质量特性的要求。
5．2．2．8一旦验证方案完成，药品生产部门将进行采集数据和完成总结报告。
如果注明有异议、问题、变化或者差异，这些将被报告给QA部门，而且适当的药品生产人员将确保在总结报告中包括正确的结论。
5．2．2．9 在将全部原始记录文件（或者是受控存储信息）移交给QA部门之前，对验证方案文件做最后汇编并进行最终确认，然后再在QA存档。
5．2．3QA部门的职责包括：5．2．3．1执行主计划。
5．2．3．2支持在验证主计划指导下的各系统的验证工作。
5．2．3．3书写指定SOPs。
5．2．3．4建立和批准主计划中所规定的验证验证方案的书写格式。
5．2．3．5为验证工程师或者书写验证方案人员提供指导、提供监督人员的要求、验证测试设备和为执行OQ和PQ验证方案的时间表，包括：所需人员数，所需时间，采样类型，及进行何种分析。
5．2．3．6指派相关人员为主计划中所述的为完成验证工作而采用的验证步骤提供审阅、帮助和支持，必要时在取样和设备操作中提供帮助。
5．2．3．7审批全部的验证方案，并证实所需的SOPs和SOPs的实用性和培训完成情况。
5．2．3．8对审阅验证文件的生产和运行部门进行监督。
5．2．3．9批准最终验证报告，包括对验证接受标准的确认。
5．2．3．10.维护（颁发和保存）全部受控文件，包括验证验证方案。
6 验证方法6．1所有的验证要按照书面的方案进行。
每一个方案要描述一特定系统、设备、公用设施或他们的结合。
方案要包含或提供完成验证所需的所有信息。
方案的编写、所有验证相关行为都应符合公司内的方式或由适当的有资质的人员开发和批准。
6．2该文件（验证主文件）建立了科学评估的依据。
在设备/公用设施被确认（验证）之前该文件应建立起必须符合的一般性的接受标准。
在IQ、OQ和PQ方案文件建立时，应确立和预先批准具体的接受标准。
6．3确认（验证）应包括安装确认(IQ)、运行确认(OQ)、性能确认(PQ)或工艺验证(PV)。
辅助性验证和文件（例如，清洁验证、分析方法验证、校正和标准操作规程）要支持这些确认（验证）。
6．4关键仪器应进行校正。
应按照被批准的验证方案进行全部的验证工作。
必须在进行确认（验证）的过程中完成数据的记录。
在确认期间任何额外的测试和抽取的样品都应记录在案，或者将原始数据表格附到验证方案上。
在执行验证方案过程中观察到的任何偏差或者超标都将被记录在案。
所有必要的记录文件（验证方案、数据表格、购买合同附件、实验报告、数字条打印输出、记录图表、原始数据附件等）都必须归档到受控档案中。
•完成现场工作并获得批准后，及时准备总结报告，总结报告的信息和数据应来源于IQ、OQ、PQ以及工艺验证的数据和分析。
最后由最初批准验证方案的验证小组成员审阅和批准验证报告6验证原则及要求6．1 须制订主计划并按计划实施验证6．2有完整的验证文件并经过批准，特别是工艺验证是质量管理部门决定产品是否准予投放市场的必要条件，并确保用户最终使用并投放市场前完成所有验证且符合要求。
6．3必须根据有关法规及用户的要求建立验证合格的标准。
应当以量化的标准来评估验证的结果。
6．4验证方案应当包括验证的目标、可接受标准。
验证方案须经审核、批准后方可实施。
6．5必须根据批准的验证方案对公用工程系统、设备、仪器仪表、工艺及清洗验证进行确认。