人类的抗疾病能力增强，寿命延长 1913年：合成氨 、化肥、农药业迅猛发展——农业生产 1941年：DDT——减轻了人口的增长对粮食到处需求的压力 1921年：天然气 1930年：聚乙烯 ——石油化学工业——改变了人类的生活方式 1939年：顺丁橡胶——为材料、计算机等提供了物质保障 问题：化学工业带来严重的环境污染
第九章：药物合成工艺中的绿 色化学
Content
•第一节：绿色化学概述
•第二节：绿色化学的原则与手段 •第三节：水溶剂合成及其在药物合成工艺的应用 •第四节：无溶剂合成及其在药物合成工艺的应用 •第五节：药物制造中的微波反应
第一节：绿色化学概述
化学工的贡献及带来的问题
贡献： 1928年：青霉素——抗生素类药物——制药业蓬勃发展——使
可以看出，产品越精细复杂，E 值越大。这是因为产品越复杂， 生产步骤越多，原子利用率越低的缘故。
7.2.2 绿色化学的常用手段 原子经济性反应
理想的原子经济性反应是原料中的原子百分百地转变成产物，而不 产生副产物或废物，实现废物的“零排放”。
布洛芬合成 Boots公司的Brown合成方法，从原料要通过六步反应，才能得到产品。 每步反应中的原料只有一部分进入产物，而另一部分则变成废物，所 以采用这条路线生产布洛芬，所用原料中的原子只有40％进入最后产 品中去。最近，德国BAS公司与Hoechst Celanesee公司合资的 BHC公 司发明了生产布洛芬的新方法，该方法只采用三步反应即可得到产品 布洛芬，其原子经济性达到77％。也就是说新发明的方法少产废物37 ％，BHC公司因此获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”。
Pd
Cl N O
H N
CH2 CH2NH3
传统的合成异布洛芬的反应
原子经济性%=（异布洛芬分子量/所有反应物分子量）×100= （206/514.5）×100=40%
Hoechst公司和Boots公司联合组成的BHC公司研制开发新的异布洛芬 的绿色合成路线
如果考虑到第一步反应产生的硝酸回收利用，则原子 经济性升至99%
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安全的溶剂和助剂（Safer Solvents and Auxiliaries）：所使用的辅助物质包括溶剂、 分离试剂、和其他物品应是无害的。
• 设计要讲求能效（Design for Energy Efficiency）。化学加工过程 的能源要求应考虑它们对环境和经济的影响并应尽量节省。 • 使用可再生的原料（Use Renewable Feedstocks）。当技术和经济 上可行时，原料和加工厂粗料都应可再生。
投入下，生产效率高得多等优点。在环境效益与低投入获益方面，
绿色合成显示出极大的优势。
BHC公司的异布洛芬合成方法的研制成功 1997年赢得美国总统绿色化学挑战奖 1993年还赢得了Kirpafrick化学成就奖
第三节：水溶剂有机合成及其在药物合成工艺 中的应用
传统的有机反应是以有机溶剂为介质，通常会造成环境污染。 生命过程的所有化学反应都是在水溶液中进行的，并且反应条 件温和。 水相有机反应就是模拟自然界中的各种化学反应，利用各种模 拟酶来催化以水为介质的有机反应。
布洛芬 生产
原 合 成 方 法
新 合 成 方 法 原子利用率 40% 原子利用率 77%
采用无毒无害的原料
初始原料的选择是绿色化学所应考虑的重要因素，寻找替代的环境 无害的原料也是绿色化学的主要研究方向之一。 例如采用碳酸二甲酯代替硫酸二甲酯进行选择性甲基化反应。 发展高选择性、高效的无毒无害催化剂 80％以上的化学品均是通过催化反应制备的，催化剂在当今化工生产中 占有极为重要的地位，而新催化材料是创造发明新催化剂的源泉，也是开 发绿色化工技术的重要基础。通过新催化剂的开发形成新工艺新技术，最 终提高反应的原子经济性。
• 并且，在国家科技部的支持下，已在中国科技大学和四川大学 组建了绿色化学研究中心。
• 绿色化学的理论基础
• 按照R.Sheldon的说法，要达到无害环境的绿色化学目标，在制造 与应用化工产品时，要有效地利用原材料，最好是再生资源；减 少废弃物量，并且不用有毒与有害的试剂与溶剂。 • 为了达到此目标，Anastas ＆Warner提出了著名的十二条绿色化学 原则(Twelve Principles of Green Chemistry)， 作为开发环境无害产 品与工艺的指导，这些原则涉及合成与工艺的各个方面。简称十 二条，从而为绿色化学的进一步发展奠定了理论基础。
• 绿色化学在我国的兴起
• 1995年，中国科学院化学部的院士们提出以“绿色化学与技术 ——推进化工生产可持续发展的途径”作为重要的科研选题。
• 1997年，举办了以“可持续发展问题对科学的挑战——绿色化 学”为主题的香山科学会议。
• 1999年底又在北京九华山庄举行了以“绿色化学基本科学问题 ”为主题的21世纪核心科学问题论坛。
例：用乙烯合成环氧乙烷
采用乙烯催化环氧化方法仅需一步反应，原子利用率达到100%， 产率99%。
原子利用率达到100％的反应有两个最大的特点： 最大限度地利用了反应原料，最大限度地节约了资源； 最大限度地减少了废物排放（因达到了零废物排放），因而最大限 度地减少了环境污染，或者说从源头上消除了有化学反应副产物引起 地污染。
布洛芬 生产 原 合 成 方 法
新 合 成 方 法 原子利用率 40% 原子利用率 77%
研究环境友好产品。
Rohnhaas公司成功开发一种环境友好的海洋生物除垢剂，获得 美国“总统绿色化学奖”。
提高烃类氧化反应的选择性。
在有机化学产品中，催化剂选择性氧化生产的产品占25%，而烃 类氧化为强放热反应，在一定的反应条件下容易被氧化生成二氧化 碳和水。
有机垃圾
发酵
沼气
运用高效的多步合成技术。
多步化学反应同时在一个反应器中进行。 例如：一锅重排法合成萘普生。
如：以往制备帕金森病药物Lazabemide是从2-甲基-4-乙基吡啶出发
经八步反应合成，总产率仅8%，而利用了Pd为催化剂可一步完成 ，且原子利用率可达100%
Cl N
+
Cl
CO
+
H2NCH2 CH2NH2
物理方法促进化学反应。
比如微波催化有机合成。
利用可再生的资源合成化学品
用生物物质制造天然气 天然气有时也称为沼气，其主要成分是甲烷，目前广泛用作发
电厂和家庭用燃料，部分天然气还用作化工原料。尽管目前天然气
资源储量多于石油，但其储量也是有限的，估计如以天然气为人类 的主要能源，充其量也只能使用100年。另外，天然气储量分布不均， 而输送设备建设投资巨大，因此开发生物质资源制备天然气技术具 有重大意义。
原 生 产 工 艺
新 生 产 工 艺
原子利用率76%
采用无毒无害的溶剂或无溶剂反应
传统的有机化学反应是在一定的反应介质中进行的。如何减少反应 介质对产品、环境等造成的污染和毒害也是绿色化学的重要研究内容。 水为反应介质的反应、超临界反应，离子液体，无溶剂反应均为环境友 好的反应。
简化反应步骤、减少污染物排放，开发新的合成工艺。
环氧丙烷的生产
国内现有的生产技术是从国外引进的氯酸法。 新型催化材料——钛硅-l（TSl）分子筛的开发，使由丙烯环氧化生产环 氧丙烷过程的原子经济性得到明显提高。
采用新的合成原料
采用新合成原料也是提高反应的原子经济性的一种手段。
传统工艺
甲基丙烯酸甲酯的生产工艺
绿色工艺
投资成本低
环氧丙烷的生产
原子利用率31%
• 为了预防污染进行实时分析（Real-Time Analysis for Pollution Prevention）。需要进一步开发新的分析方法使可进行实时的 生产过程监测并在有害物质形成之前予以控制； • 催化作用（Catalysis）。采用具有高选择性的催化剂比化学计 量学的助剂优越的多。 • 防止事故发生的固有安全化学（Inherently Safer Chemistry for Accident Prevention）。在化学过程中使用的物质和物质形态 的选择，应使其尽可能地减少发生化学事故的潜在可能性，包 括释放、爆炸以及着火等。
预期产物的分子量 原子利用率 100% 全部产物的分子量总和 预期产物的分子量 原子利用率 100% 全部反应物的分子量总 和
原子利用率=100%
环境因子 环境因子由荷兰有机化学家Sheldon提出的。以化工产品生产过程 中产生废物的多少来衡量合成反应对环境的影响。 环境因子
第二节：绿色化学的原则和手段
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十二条绿色化学原则 预防（Prevention）：防止产生废物，比在他产生后再处理或清除更好。
原子经济性（Atom Economy）：设计合成方法时，应尽可能使用于生产加工过程的 材料都进入最后的产品中。 无害（或少害）的化学合成（Less Hazardous Chemical Syntheses）：设计的合成方法 中所采用的原料与生成的产物对人类与环境都应当是低毒或无毒的。 设计无危险的化学品（Design Safer Chemicals）：设计生产的产品性能要考虑限制其 毒性。
废物的质量（ kg） E因子 预期产物的质量（ kg）
环境商（EQ) 化工产品生产过程中产生的废物量的多少、物理、化学性质及其 在环境中的毒性行为等综合评价指标来衡量合成反应对环境造成的 影响。 EQ=E*Q
几个行业的环境因子
行业类别 石油精炼 基本化工 精细化工 制 药 生产规模/Kg 9 11 10 ~10 7 9 10 ~10 5 7 10 ~10 4 6 10 ~10 E 因子 0.1 1~5 5~50 25~100
• 减少衍生物（Reduce Derivatives）。如果可能，尽量减少和避免 利用衍生化反应。因为，此种步骤需要添加额外的试剂并且可能 产生废物。