ACEI药理作用 药理作用
• • • • • • 降压作用： 降压作用： 对血流动力学的影响； 对血流动力学的影响； 抑制和逆转心血管重构； 抑制和逆转心血管重构； 保护血管内皮细胞作用； 保护血管内皮细胞作用； 对肾脏的保护作用； 对肾脏的保护作用； 抗动脉粥样硬化作用。 抗动脉粥样硬化作用。
ACEI抗高血压的优点 抗高血压的优点
肾素-血管紧 第二十三章 肾素 血管紧 张素系统抑制药 Renin-Angiotensin System (RAS) Inhibitors
第一节 RAS
远曲小管致密斑(+) 远曲小管致密斑 肾内压力感受器(+) 肾内压力感受器 交感神经 (+)
｝
肝脏 肾脏
近球细胞
↓ 肾素↑ 肾素↑
与AT1相反 相反
氯沙坦 Losartan
[药理作用] 药理作用] 1. 降血压
选择性阻断AT 受体， 选择性阻断 AT1 受体 ， 阻滞血管紧张素Ⅱ 介导的血管收缩、 阻滞血管紧张素 Ⅱ 介导的血管收缩 、 醛固酮释放、 醛固酮释放 、 促心肌和血管平滑肌增 殖等效应，导致外周阻力下降。 殖等效应，导致外周阻力下降。 抑制肾小管 对尿酸的重吸收，作用短暂。 对尿酸的重吸收，作用短暂。
• 自由基清除作用：保护心肌缺血再灌注损 自由基清除作用： 伤。
ACEI抑制 抑制ACE的作用 抑制 的作用 机制
ACE结构 结构
Ang I与ACE结合 与 结合
卡托普利与ACE酶结合 酶结合 卡托普利与
锌配基的亲合力是决定其抑制ACE强度的主要因 强度的主要因 锌配基的亲合力是决定其抑制 常见的三种锌配基中（－ ，－COO-、－ （－SH，－ 素，常见的三种锌配基中（－ ，－ POO-），一般羧基较强 ），一般羧基较强
西拉普利(Cilazapril) 西拉普利 Hoffman/1990/瑞士 瑞士
福辛普利(Fosinopril) 福辛普利 B-M(Squibb)(美)/1991/英国 美 英国
群多普利(Trandolapril) 群多普利 Rossel-Uclaf/1993/德英美 德英美
螺普利(Spirapril) 螺普利 Schering-Plough/1995/芬兰 芬兰
ACE 缓激肽 血管内皮B2受体 血管内皮 受体 抗生长增殖、 抗生长增殖、抗肥厚 失活肽 ACE抑制药 抑制药
PGI2 NO
ACEI对肾脏 ACEI对肾脏 的保护作用
•扩张肾脏出球小动脉； 扩张肾脏出球小动脉； •降低肾小球毛细血管
压力及容积从而减少 蛋白尿； 蛋白尿； •抑制肾小球血管间质 细胞增生及基质蛋白 积聚而减轻肾小球硬 化；
卡托普利与ACE酶结合 酶结合 卡托普利与
依拉普利拉与ACE酶结合 酶结合 依拉普利拉与
ACEI常用药及分类 常用药及分类
• 常用药：卡托普利 常用药：卡托普利(captopril)、依那普利 、
(enalapril) 、贝拉普利 贝拉普利(cinazepril) 、培哚 雷米普利(ramipril) 、 普利(perindopril) 、雷米普利 福辛普利(fosinopril)、赖诺普利 福辛普利 、赖诺普利(lisinopril)
AT2受体 受体
血管收缩 (心血管 细胞增生 AT1受体 心血管)细胞增生 心血管 受体 ↓(肾上腺皮质球状带 肾上腺皮质球状带) 肾上腺皮质球状带 保钠排钾扩容 醛固酮↑ 醛固酮↑
｝
↓ 肾内 血管紧张素原 ↓ 血管紧张素Ⅰ 血管紧张素Ⅰ 肺血管) 肺血管 转换 ↓ (肺血管 酶 血管紧张素Ⅱ 血管紧张素Ⅱ ↓ 酶A 血管紧张素Ⅲ 血管紧张素Ⅲ
↓ 肾内 血管紧张素原 ↓ 血管紧张素Ⅰ 血管紧张素Ⅰ ↓ 转换酶 血管紧张素Ⅱ 血管紧张素Ⅱ ↓ 酶A 血管紧张素Ⅲ 血管紧张素Ⅲ
血中 ↓
常用的AT1受体阻断药 受体阻断药 常用的
常用药(非肽类 常用药 非肽类) 非肽类 • 氯沙坦 氯沙坦(losartan) • 缬沙坦 缬沙坦(valsartan) • 伊白沙坦 伊白沙坦(erbesartan) • 坎替沙坦(candesartan) 坎替沙坦 特点 受体有高度选择性， 对AT1受体有高度选择性，亲和 受体有高度选择性 力强，作用专一且持久。 力强，作用专一且持久。
血中 ↓
血管紧张素AT1受体介导的胞 受体介导的胞 血管紧张素 内信号转导通路
第二节 血管紧张素I转换酶 血管紧张素 转换酶 (ACE)抑制药 抑制药
ACEI发展史
• 1965年从巴西蛇毒中发现缓激肽增强因子 年从巴西蛇毒中发现缓激肽增强因子 (肽类 ，可抑制激肽酶 ； 肽类)， 肽类 可抑制激肽酶II； • 该肽还抑制 该肽还抑制ACE，并证明 即激肽酶II； ，并证明ACE即激肽酶 ； 即激肽酶 • 1973年人工合成第一个 年人工合成第一个ACEI---替普罗肽； 替普罗肽； 年人工合成第一个 替普罗肽 • 1981年第二个 年第二个ACEI合成 卡托普利； 合成---卡托普利 年第二个 合成 卡托普利； • 1984年合成第二代 年合成第二代ACEI---依拉普利，随 依拉普利， 年合成第二代 依拉普利 后合成多种第二代ACEI； 后合成多种第二代 ； • 1991年合成第三代 年合成第三代ACEI福辛普利，随后 福辛普利， 年合成第三代 福辛普利 合成多种第三代ACEI。 合成多种第三代 。
2. 促进尿酸排泄
氯沙坦临床应用
1.高血压 1.高血压 2.治疗充血性心力衰竭 2.治疗充血性心力衰竭
思考题(A型 思考题 型)
AT1受体阻断药与 受体阻断药与ACE抑制药比较，药理作用的差 抑制药比较， 受体阻断药与 抑制药比较 异描述中错误的是 A. ACE抑制药对非 抑制药对非ACE途径生成的 途径生成的Ang II无作用 抑制药对非 途径生成的 无作用 B. AT1受体阻断药对肾素－血管紧张素系统的阻断 受体阻断药对肾素－ 受体阻断药对肾素 作用较完全 C. ACE抑制药尚可抑制激肽酶 ，增加缓激肽的扩 抑制药尚可抑制激肽酶II， 抑制药尚可抑制激肽酶 血管效应 D. AT1受体阻断药升高 受体阻断药升高Ang II水平，后者激动未被 水平， 受体阻断药升高 水平 阻断的AT2受体对心血管系统不利 阻断的 受体对心血管系统不利 E. AT1受体阻断药引起干咳的不良反应比 受体阻断药引起干咳的不良反应比ACE抑制 受体阻断药引起干咳的不良反应比 抑制 药少
• 卡托普利最早上巿，目前我国已生产。 卡托普利最早上巿，目前我国已生产。 • 这类药目前上巿的已有16种。 这类药目前上巿的已有 种
几种常见ACEI结构和上巿情况 第一、二、三代) 结构和上巿情况(第一、 几种常见 结构和上巿情况
卡托普利(Captopril) 依拉普利 依拉普利(Enalapril) 赖诺普利 赖诺普利(Lisinopril) 卡托普利 Squibb(美)/1981/德国 Merck(美)/1984/德国 Merck(美)/1987/新西兰 美 德国 美 德国 美 新西兰
ACEI 临床应用
• 高血压
• 适用于各型高血压。对肾素活性高的患者 适用于各型高血压。
降压效果好 • 对伴有慢性心衰、肾衰、冠心病、糖尿病 对伴有慢性心衰、肾衰、冠心病、 和脑血管疾病的高血压患者有效
• 慢性心功能不全
ACE抑制药主要不良反应和禁忌症 抑制药主要不良反应和禁忌症
• • • • • • • 咳嗽(5%-20%)：刺激性干咳 ：刺激性干咳(1W后，停药 天消失 天消失) 咳嗽 后 停药4天消失 首剂低血压（ 首剂低血压（3.3%）：应小量开始（基础压偏低首次用药） ）：应小量开始（基础压偏低首次用药） 高血钾： 高血钾：多见于疾病或治疗原因血钾偏高者 影响胎儿发育 血管神经性水肿 肾功能受损； 肾功能受损； -SH反应：皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等 缺锌 ；偶见中性白 反应： 缺锌)； 反应 皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等(缺锌
各药作用强度比较
• 坎地沙坦＞伊白沙坦＞EXP3174、缬沙坦＞ 坎地沙坦＞伊白沙坦＞ 、缬沙坦＞ 氯沙坦＞ 氯沙坦＞坎地沙坦酯 （ EXP3174为氯沙坦活性代谢产物） 为氯沙坦
AT1受体阻断药与 受体阻断药与ACEI的作用及不良反应比较 受体阻断药与 的作用及不良反应比较 AT1受体阻断药 受体阻断药 AT1受 体 受 ACE 血浆肾素水平 血浆AngII水平 水平 血浆 AT2受体 受体 缓激肽 干咳 直接阻断 无影响 ↑ ↑ 间接激动 不改变 ACEI 间接抑制 直接抑制 ↑ ↓(胃促胰酶途径除外 胃促胰酶途径除外) 胃促胰酶途径除外 EI的重要参数(t1/2分a/b相, b相>60h,前药已合成) 的重要参数 几种常见 相 相 前药已合成
参数 锌配基 前药 生物利用度 t max (h) 半衰期 (h)
作用高峰时间
卡托 依拉 西拉 培哚 赖诺 雷米 福辛 巯基 羧基 羧基 羧基 羧基 羧基 磷酰 否 75 2 2~3 30 3 是
细胞减少
禁忌症：孕妇、 禁忌症：孕妇、肾动脉狭窄
卡托普利的药理作用及 临床应用
• 药理作用
– – – – – – – – 抑制ACE，使AngI→ AngII↓,缓激肽↑ ， 缓激肽↑ 抑制 → ↓ 缓激肽 降低血压 降低肾血管阻力， 降低肾血管阻力，增加肾血流量 维持脑、 维持脑、冠脉血流量 高血压 充血性心衰 心肌梗死 糖尿病性肾病
第三节
血管紧张素受体阻断药
AT1受体阻断药作用机理 受体阻断药作用机理
肝脏 肾脏
AT2受体 受体
血管扩张 (心血管 细胞增生 心血管)细胞增生 心血管 细胞增生↓
排钠保钾
｝
AT1受体 ↓ 受体
↓(肾上腺皮质球状带 肾上腺皮质球状带) 肾上腺皮质球状带 醛固酮 ↓
↓
与AT1生理 生理 作用相反
肾素↑ 肾素↑
ACE抑制药作用机制 抑制药作用机制
ACEI