2020/11/28
第十五章药物制剂的设计
处方前设计的基本程序
化学结构
光谱及色谱特征 •全
晶型

新
光学异构体
药
溶解性
物
解离性质
稳定性 分配性质 吸收性质 动物药动学 粉体学性质 辅料相互作用
•已知药 物
•资料调研——分析方法选择—— 针对剂型及制剂的特别项目研究
确定及修改处方设计及工艺设计方案
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第十五章药物制剂的设计
• 具有多晶型的化合物，只有一种晶型是稳定的，
其他的晶型都不稳定，为亚稳定型或不稳定型， 它们都会向稳定型转化，这种转变可能需要几分 钟到几年的时间。
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适宜的大小及给药方法；
• 适于特殊人群用药，如老人与儿童，可采用液
体剂型或易于吞咽的小体积剂型。
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第十五章药物制剂的设计
2、注射给药
• 设计注射剂型时，根据药物性质与临床要求可
选用溶液剂、混悬剂、乳剂等，并要求无菌、 无热原，刺激性小等。
• 需长期给药时，可采用缓释注射剂。
• 对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干
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第十五章药物制剂的设计
（二）分配系数
• 油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，在药剂
学研究中主要用于预见药物对在体组织的渗透 或吸收难易程度。
• 分配系数（partition coefficient，P）代表药物
分配在油相和水相中的比例。
•P =
•在油相中药物的质量浓度 •在水相中药物的质量浓度
制剂和无菌粉末，用时溶解。
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第十五章药物制剂的设计
3、皮肤或粘膜部位给药
• 皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、铺
展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤的伸缩、 外界因素的影响以及衣物摩擦而脱落，同时无 明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的 正常分泌及毛孔正常功能。
• 按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合于腔
第十五章药物制剂的设计
（二）液体制剂与吸收
• 液体制剂不存在崩解、分散过程，溶液型制剂
没有溶出过程，相对吸收快。静脉注射剂不存 在吸收过程，药物直接进入体循环；肌肉注射 药物由于肌肉组织的血流量大，因此吸收迅速； 对于口服的液体制剂，其生物利用度大于固体 制剂。
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第十五章药物制剂的设计
同，P值差别很大。
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第十五章药物制剂的设计
（三）熔点和多晶型
• 多晶型（polymorphism）是药物的重要物理性
质之一。即一种物质存在着一种以上的晶型。多 晶型物质的化学成分相同，但其结晶内部的物理 晶格结构不同，分子和分子之间的排列形态及方 式不同，因而产生大小不等的晶格能，在宏观上 表现出不同的熔点、密度、溶解度、溶出速度以 及化学稳定性等。
• 混悬剂与乳剂中的药物存在溶出过程，吸收比
一般溶液剂慢，但粒子越小，药物溶出越快， 吸收也越快，可乳剂粒子小到一定程度，可被 胃肠道的巨噬细胞吞噬，使其吸收量大大增加。
• 液体制剂的粘度影响药物的吸收，多数使药物
的吸收变慢，但眼科用药，增加滴眼液的粘度， 可增加吸收。
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第十五章药物制剂的设计
• 对机体本身具有较强刺激性的，可通过调整制
剂处方和设计适合的剂型降低刺激性。
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第十五章药物制剂的设计
2、有效性
• 有效性是药品发挥作用的前提。生理活性很高
的药物，如果制剂设计不当，有可能在体内无 效。
• 药物的有效性既与给药途径有关，也与剂型及
剂量等有关。同一给药途径，剂型的选用不同， 其作用亦会有很大的不同。
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三、药物理化性质测定
（一）溶解度和pKa （二）分配系数 （三）熔点和多晶型 （四）吸湿性 （五）粉体学性质
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第十五章药物制剂的设计
• （一）溶解度和pKa
• 处方前工作首先应测定溶解度和pKa，其意义是
溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成注 射液或溶液剂。药物的pKa值可使研究人员应用 已知的变化解决溶解度问题或选用合适的盐， 以提高制剂稳定性。
• 难被病人所接受的给药方式或剂型，不利于治疗。
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第十五章药物制剂的设计
•三、制剂的剂型与药物吸收
（一）固体制剂与药物吸收
• 固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出
过程及跨膜转运过程的限制。
• 药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂/水溶
性、药物的浓度等有关
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第十五章药物制剂的设计
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第十五章药物制剂的设计
药物制剂设计的过程：
• 处方前工作：有一个较全面的认识。应先进行
试验，获得足够的数据，再进行处方设计
• 选择合适的剂型：根据药物的理化性质和治疗
需要，确定给药的最佳途径，选择合适的剂型
• 选择合适的辅料或添加剂，通过各种测定方法
考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对 处方和制备工艺进行优选。
第十五章药物制剂的设 计
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第十五章药物制剂的设计
第十五章 药物制剂的设计
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第十五章药物制剂的设计
第一节 概述
• 药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决
定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和 顺应性的重要环节。
• 药物制剂的设计的目的是根据临床用药的需要
及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药 物剂型。
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第十五章药物制剂的设计
•2、稳定 性
• 外界因素（如空气、光、热、氧化、金属离子
等）的作用，使药物常常发生分解，疗效降低， 甚至产生未知的毒性物质。
• 进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察的主
要内容之一。
• 稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的剂型，
如固体剂型或加隔离层，薄膜衣片可减少与外 界的接触，减少分解。
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第十五章药物制剂的设计
四、制剂的评价与生物利用度
• 对制剂评价的目的在于其应用于临床后尽可能
地发挥疗效，降低毒性。
1、毒理学评价 2、药效学评价 3、药物动力学与生物利用度
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第十五章药物制剂的设计
第三节 药物制剂处方设计前工作
•一、任务和要求
• 一个药物从合成到最后上市，大致经历： • 药理活性的筛选； • 初步药理学及分析方法研究； • 处方前工作； • 处方与制备工艺研究 • 临床研究 • 申报工作
（三）皮肤、粘膜给药与吸收
• 药物经皮肤和粘膜表面吸收，都要穿越细胞类脂
膜疏水区域，具有相似的吸收机理，但皮肤有一 层致密的角质层强疏水结构，对药物的穿越造成 更大的屏障。
• 药物穿透生物膜是被动扩散，与药物脂溶性有密
切的关系。药物的被动吸收速率与药物的扩散系 数有关，分子量大的药物，其扩散阻力大，扩散 速率慢。
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第十五章药物制剂的设计
• 药物的pKa值、环境pH值、药物解离程度及溶解
度的关系可以用Handerson-Hasselbach方程表示：
• 弱酸性药物 pH=pKa + log[A-]/[HA]
• 弱碱性药物 pH=pKa + log[B]/[BH+]
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第十五章药物制剂的设计
道给药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激 性小。
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第十五章药物制剂的设计
（二）理化性质及给药途径和剂型的确定
•1、溶解 度
• 对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液
体剂型，适合于各种给药途径。
• 对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合
制成注射给药剂型，但给与一定条件时，也可 制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物 的重新析出，防止由此带来的不良反应。
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二、文献检索
• 光盘检索：CA、IPA、Medline、Drug &
Pharmacology、中国生物医学文献数据库、中国科 技期刊数据库
• 网络检索：Medline、Rxlist、griffin、pharmacy、
US patent、FDA、中国生物科技期刊库、万方数 据库、CPA
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第十五章药物制剂的设计
•二、制剂设计的基本原则
1.安全性
• 药物的毒副反应主要来源于化学结构药物本身，
也与药物制剂的设计有关。药物制剂的设计应 能提高药物治疗的安全性。
• 吸收迅速的药物，在体内的药理作用强，但产
生的毒副作用也大。
• 对于治疗指数低的药物，宜设计成控缓释制剂，
以减少峰谷波动，维持较稳定的血药浓度水平， 降低毒副作用。
• 期刊检索：J Pharm Sci, Pharm Res, DDIP, J Contr
Rel, Int J Pharm, IPA, CA, 国内药学期刊杂志
• 书刊检索 • 工具书检索：USP、BP、CP、PDR、Mardindale、
Pharm Project
• 专利检索
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第十五章药物制剂的设计
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